2016年9月21日，在由千人雜志舉辦的“2016精準(zhǔn)醫(yī)療與未來(lái)醫(yī)療大會(huì)”上，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、感染與免疫研究中心、國(guó)家“千人計(jì)劃”特聘專家、廣東省領(lǐng)軍人才李懿教授分享了《基于高親和T細(xì)胞受體的精準(zhǔn)免疫治療》的講題。下面是火石記者整理的演講內(nèi)容：

在疾病早期階段進(jìn)行診斷和治療非常重要，但要把早期診斷做好，很不容易，因?yàn)檫@里還牽涉到很多社會(huì)因素。其實(shí)在二十多年前我們就提出早期階段的診治是解決很多疾病最根本的途徑，但是到現(xiàn)在我們依然做得不好。

疾病的治療情況令人最不滿意的就是癌癥，到了晚期其愈后非常糟糕。精準(zhǔn)醫(yī)療不是僅僅針對(duì)癌癥，但癌癥是推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的一個(gè)最大因素。癌癥喚起了人們對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療的需求，人們認(rèn)為只有用精準(zhǔn)醫(yī)療的方法才能最后解決癌癥的問題。

精準(zhǔn)免疫治療的一些信心

T細(xì)胞在攻擊一個(gè)感染細(xì)胞的過(guò)程中，首先T細(xì)胞受體會(huì)識(shí)別病變細(xì)胞呈遞出的短肽或者抗原，形成免疫突觸，然后釋放出一些酶或者顆粒等因子來(lái)殺傷細(xì)胞，最后將病原細(xì)胞清除。

這個(gè)過(guò)程中最關(guān)鍵的因素就是必須有一個(gè)抗原被遞呈出來(lái)。有些抗原只在癌細(xì)胞里面表達(dá)，在正常細(xì)胞里幾乎不表達(dá)，這種抗原我們叫癌癥特異性抗原，如果我們把這類抗原作為靶標(biāo)，最終可以將癌細(xì)胞清除但不會(huì)傷害正常細(xì)胞。然而癌細(xì)胞可形成一系列的微環(huán)境用于抑制機(jī)體的正常免疫監(jiān)控與清除功能；并且癌細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增的過(guò)程中形成了高度異質(zhì)的特性，也給單靶點(diǎn)的治療帶來(lái)變數(shù)。

在免疫系統(tǒng)里我們?nèi)绾蚊鎸?duì)癌癥的免疫抑制問題？

在整個(gè)免疫突觸中最關(guān)鍵的就是它的中心區(qū)域，中間有一個(gè)T細(xì)胞受體，周圍有很多其它受體，抗原在不斷的刺激T細(xì)胞之后，就可完成T細(xì)胞的活化和靶細(xì)胞的清除過(guò)程。

在這個(gè)過(guò)程當(dāng)中，癌細(xì)胞能采用一系列的逃逸方式，其中最重要的就是癌癥的抗原下調(diào)。通常普通的T細(xì)胞清除癌細(xì)胞，在每個(gè)免疫突觸中要有多個(gè)抗原分子被呈遞給T細(xì)胞，才能夠完成這個(gè)活化和殺傷的過(guò)程，如果癌細(xì)胞遞呈的抗原下調(diào)，T細(xì)胞就會(huì)耐受，從此以后不再殺死已識(shí)別的腫瘤細(xì)胞，造成腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

針對(duì)這種現(xiàn)象我們開發(fā)了一種新的技術(shù)。正常情況下一個(gè)天然的T細(xì)胞受體在免疫突觸中識(shí)別與結(jié)合僅一個(gè)抗原的時(shí)有可能形成耐受，我們把T細(xì)胞受體的親和力提高以后，它就會(huì)維持免疫突觸更長(zhǎng)的時(shí)間，并且在這期間T細(xì)胞受體有可能快速地重新結(jié)合那單一抗原，時(shí)間長(zhǎng)了，T細(xì)胞就像在面對(duì)通常情況下識(shí)別多個(gè)抗原一樣，就能被活化并清除靶細(xì)胞，我們把這種能快速與抗原結(jié)合更長(zhǎng)時(shí)間的T細(xì)胞受體稱為高親和性T細(xì)胞受體。通過(guò)高親和性的T細(xì)胞受體就可以防止免疫耐受，更有效地拮抗在癌癥病人里面形成的免疫抑制，將腫瘤細(xì)胞清除。

在實(shí)踐中怎樣利用高親和性的T細(xì)胞受體

研發(fā)高親和性的T細(xì)胞受體用于免疫治療是一個(gè)系統(tǒng)工程，在開發(fā)中我們能夠完全控制受體的結(jié)合情況。那么通過(guò)高親和性的T細(xì)胞受體我們?cè)鯓訉?shí)現(xiàn)可應(yīng)用的免疫治療呢？

在精準(zhǔn)醫(yī)療的范疇里，我們要對(duì)患者進(jìn)行全面分析。對(duì)于我們將要進(jìn)行的精準(zhǔn)免疫治療，就需要詳細(xì)分析每一個(gè)病人的抗原表達(dá)情況，根據(jù)分析結(jié)果和我們建立的高親和性T細(xì)胞受體庫(kù)制定治療方案。這些高親和性T細(xì)胞受體庫(kù)是通過(guò)從正常人或病人體內(nèi)分離出能夠特異性識(shí)別腫瘤抗原的T細(xì)胞受體基因建立起來(lái)的。

然后我們需要通過(guò)我們專有的技術(shù)將T細(xì)胞受體的親和力提高，再通過(guò)一個(gè)病毒載體把這個(gè)T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)染給病人自己的T細(xì)胞。病人自己的T細(xì)胞表達(dá)了高親和性T細(xì)胞受體之后，我們將這些T細(xì)胞擴(kuò)充，然后回輸給病人以期達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的目的。這種被高親和T細(xì)胞受體優(yōu)化的T細(xì)胞，我們稱之為高親和TCR-T細(xì)胞。

這個(gè)方法已經(jīng)在美國(guó)開展了臨床試驗(yàn)，效率可達(dá)到80%，其平均無(wú)病程進(jìn)展期是19個(gè)月以上。通過(guò)分析用相似方法治療的結(jié)果，推斷在長(zhǎng)期觀察后，應(yīng)該有很多病人的腫瘤都在逐漸消失，最終將處于一種無(wú)瘤狀態(tài)。

除了用細(xì)胞的形式來(lái)治療之外，我們也可以把高親和性的T細(xì)胞受體做成水溶性的分子，這個(gè)分子一端通過(guò)識(shí)別腫瘤細(xì)胞呈遞的抗原來(lái)與靶(腫瘤)細(xì)胞結(jié)合，另一端與病人體內(nèi)的自身T細(xì)胞結(jié)合，當(dāng)腫瘤細(xì)胞通過(guò)這種分子被T細(xì)胞識(shí)別后，該T細(xì)胞將被活化，我們稱這種水溶性的分子為”高親和T細(xì)胞活化芯”（HATac），通過(guò)這個(gè)HATac分子也可以將腫瘤細(xì)胞清除。這個(gè)方法也已進(jìn)入了治療晚期黑色素瘤的臨床試驗(yàn)，效果也相當(dāng)好。而且像HATac這樣的水溶性分子已被產(chǎn)業(yè)界認(rèn)定為更有發(fā)展前景的治療。

在精準(zhǔn)免疫治療中，TCR-T和被HATac靶向活化的T細(xì)胞是完全特異的。根據(jù)目前腫瘤治療中出現(xiàn)的抗原擴(kuò)散現(xiàn)象，我們推測(cè)HATac對(duì)于表達(dá)特異性抗原的高度異質(zhì)腫瘤是有效的，一旦T細(xì)胞被活化將具有非常強(qiáng)的活力，它會(huì)持續(xù)地尋找腫瘤細(xì)胞，只需要鎖定一個(gè)靶點(diǎn)，就可以最終將全部異質(zhì)的腫瘤清除。

通過(guò)精準(zhǔn)免疫治療我們?nèi)绾吻宄愘|(zhì)的腫瘤？

腫瘤基本上都是異質(zhì)的，腫瘤組織里的不同細(xì)胞將表達(dá)許多不同的抗原，而且可處于不同的表達(dá)階段。因此有一重要的問題就是，一般我們只特異性地靶定其中部分細(xì)胞的一個(gè)抗原，那其他不表達(dá)被靶定抗原的腫瘤細(xì)胞將怎樣被清除呢？再加上腫瘤微環(huán)境中有很多調(diào)節(jié)性的T細(xì)胞和骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞，致使病人體內(nèi)的T細(xì)胞被抑制或馴化，對(duì)腫瘤細(xì)胞將不會(huì)產(chǎn)生攻擊效應(yīng)，而且對(duì)其耐受。

可是在這種情況之下，我們已初步發(fā)現(xiàn)當(dāng)引入一個(gè)高親和性的T細(xì)胞活化芯能促使殺傷性T細(xì)胞拮抗調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制作用，因此推測(cè)T細(xì)胞活化芯能最后在機(jī)體里特異性地靶定腫瘤細(xì)胞并活化殺傷性T細(xì)胞將腫瘤細(xì)胞清除。在整個(gè)清除過(guò)程中，它促進(jìn)了抗原的遞呈，造成了抗原性信號(hào)的擴(kuò)散，這時(shí)就會(huì)激活一系列不同的T細(xì)胞，內(nèi)源性的抗原特異性T細(xì)胞的集聚開始劇增，一致對(duì)抗異質(zhì)的細(xì)胞，最后完全拮抗腫瘤細(xì)胞的免疫抑制，直至將腫瘤完全清除。當(dāng)然這個(gè)過(guò)程還需要進(jìn)一步地證明。

高親和性T細(xì)胞受體是我們所開展的TCR-T的核心技術(shù)，它確實(shí)可以控制腫瘤，最后清除癌細(xì)胞。如果我們將來(lái)結(jié)合其它手段，有可能提高腫瘤的治愈率。我們現(xiàn)在對(duì)腫瘤開始講治愈而不僅僅是延長(zhǎng)生存期，而確實(shí)有初步的數(shù)據(jù)證明高親和性的T細(xì)胞活化芯可以拮抗腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。癌細(xì)胞是每個(gè)人都有的細(xì)胞，它主要表現(xiàn)為正常細(xì)胞的突變，且仍然保留了正常細(xì)胞很多的特性，這就是癌細(xì)胞和病毒侵染的細(xì)胞完全不一樣的地方，也是最主要的一點(diǎn)。所以我們認(rèn)為結(jié)合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，通過(guò)精準(zhǔn)免疫治療完全有可能在不久的將來(lái)治愈大部分的癌癥。

本文由火石創(chuàng)造記者根據(jù)“2016精準(zhǔn)醫(yī)療與未來(lái)醫(yī)療大會(huì)”上嘉賓演講內(nèi)容整理而成，已與嘉賓確認(rèn)，不代表火石立場(chǎng)。

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