作者：李歡、周俊、徐鵬

1969年，有學(xué)者提出母體外周血存在胎兒細(xì)胞這一基礎(chǔ)假說。1997年，香港中文大學(xué)教授盧煜明發(fā)現(xiàn)了孕婦外周血中存在游離的胎兒DNA，并發(fā)展出了一套新技術(shù)來準(zhǔn)確分析和度量母親血漿內(nèi)的胎兒DNA，被譽(yù)為“無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測”的奠基人。該技術(shù)在未來有望取代目前16周后孕婦羊水穿刺檢查等傳統(tǒng)的侵入性診斷方法，有效規(guī)避感染和流產(chǎn)帶來的風(fēng)險(xiǎn)，并可極大地降低孕婦及其家屬的心理負(fù)擔(dān)，代表了當(dāng)前產(chǎn)前診斷和防止先天性缺陷兒出生的最新發(fā)展方向。

無創(chuàng)產(chǎn)前診斷技術(shù)發(fā)展

從學(xué)術(shù)研究的角度來分析，2008年采用大規(guī)模并行基因組測序技術(shù)之后，NIPT的研究呈跳躍式的增長。特別是2014年與2015年的論文發(fā)表數(shù)量創(chuàng)歷史新高，平均每年相較于2008~2013年的論文發(fā)表量增長119%。

1、NIPT與非整倍體疾病

2008年，NIPT首次應(yīng)用于胎兒非整倍體疾病的研究。此后，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)NIPT能夠分辨唐氏綜合癥患兒中21三體的總量和懷有正常核型胎兒的母親血中21號(hào)染色體總量的微小差異。自2011年香港開始將NIPT推廣到臨床，用于檢測胎兒21/18/13三體綜合征非整倍體疾病。2015年荷蘭作為第一個(gè)將NIPT納入政府醫(yī)療資金支持的國家，在9個(gè)月內(nèi)完成了3306例染色體異常高危的孕婦的產(chǎn)前篩檢。

2、NIPT與單基因遺傳疾病

NIPT最早用于性別檢測和對(duì)胎兒RhD抗原檢測，后來用于X連鎖遺傳性疾病。2008年，Lun等人利用ddPCR技術(shù)，完成了β-地中海貧血的NIPT。2015年，Mandana Zafari等人首次用高分辨溶解（high-resolution，HRM）real-time PCR結(jié)合NIPT檢測β-地中海貧血中的遺傳突變，指出此方法具有很好的敏感性和特異性。目前已發(fā)表的NIPT和單基因疾病包括：軟骨發(fā)育不全，Apert綜合征、亨廷頓氏舞蹈癥、α-地中海貧血、β-地中海貧血，丙酸血癥，常染色體顯性遺傳性多囊腎病，鐮刀狀紅細(xì)胞性貧血，血友病。

NIPT作為基因測序應(yīng)用中的一項(xiàng)，雖起步時(shí)間晚，但發(fā)展速度很快，衛(wèi)計(jì)委針對(duì)其的政策變化與時(shí)俱進(jìn)。

1.2014年2月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局、國家衛(wèi)生計(jì)生委日前聯(lián)合發(fā)出通知，暫?；驕y序臨床應(yīng)用，“叫?！辈⒉皇峭耆Ｖ梗ㄖ诙l規(guī)定：“基因測序診斷產(chǎn)品應(yīng)按規(guī)定經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門審批注冊(cè)，并經(jīng)衛(wèi)生計(jì)生行政部門批準(zhǔn)技術(shù)準(zhǔn)入方可應(yīng)用。”這一通知目的在于規(guī)范我國的基因測序診斷市場。

2.同年12月，衛(wèi)計(jì)委確定了第一批高通量測序技術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)單位。9家試點(diǎn)單位可以在全國范圍內(nèi)向有資質(zhì)的產(chǎn)前診斷試點(diǎn)單位提供NIPT服務(wù)。2015年1月，衛(wèi)計(jì)委婦幼司發(fā)布了109家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展高通量基因測序產(chǎn)前篩查與診斷(NIPT)臨床試點(diǎn)，同時(shí)發(fā)布了《高通量基因測序產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范（試行）》，這標(biāo)志著無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測在國內(nèi)進(jìn)入大規(guī)模商業(yè)化通道。

3.2016年1月，衛(wèi)計(jì)委婦幼司發(fā)布了《高通量基因測序產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范（修改稿）》。對(duì)于機(jī)構(gòu)，規(guī)定開展臨床高通量測序產(chǎn)前篩查技術(shù)服務(wù)的機(jī)構(gòu)應(yīng)具備省級(jí)衛(wèi)生計(jì)生行政部門審批許可的產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)，取得開展產(chǎn)前診斷技術(shù)的《母嬰保健技術(shù)服務(wù)執(zhí)業(yè)許可證》；開展高通量測序產(chǎn)前篩查檢測工作的實(shí)驗(yàn)室（包括第三方檢測實(shí)驗(yàn)室）均需具備通過省級(jí)技術(shù)審核的臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)。

目前NIPT檢測技術(shù)已經(jīng)逐步成為臨床產(chǎn)前篩查的技術(shù)之一。其國內(nèi)市場價(jià)格普遍在1500~2500元之間，各省份就孕婦無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測納入醫(yī)保均未有明確的相關(guān)規(guī)定，沒有把該檢測納入政府基本醫(yī)療服務(wù)范疇，原因在于錢和投入問題?，F(xiàn)在一些地區(qū)正在探討是否把NIPT納入醫(yī)保范圍。

此外，從國外政府對(duì)NIPT費(fèi)用納入醫(yī)療保險(xiǎn)體系的政策來看，實(shí)施的國家還較少。2015年瑞士聯(lián)邦民政部門（EDI）宣布將為胎兒染色體異常高危孕婦提供強(qiáng)制性醫(yī)療保險(xiǎn)（OKP），免費(fèi)提供NIPT檢測 （無創(chuàng)產(chǎn)前診斷），報(bào)銷標(biāo)準(zhǔn)為1000美元。從此，瑞典成為全球首個(gè)報(bào)銷 NIPT診斷費(fèi)用的國家。需要注意的是實(shí)施所有的產(chǎn)前檢測，包括妊娠早期篩查和NIPT，都需要向有資質(zhì)的醫(yī)生進(jìn)行咨詢，并獲得病人的知情同意。

2016年英國國家篩選委員會(huì)推薦英國各大醫(yī)院使用NIPT，英國國家衛(wèi)生部長建議在未來幾個(gè)月中將NIPT用于孕婦胎兒唐氏風(fēng)險(xiǎn)的篩查，并考慮將NIPT篩查唐氏綜合征納入英國國民健康保險(xiǎn)制度。

專注于醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)投資的高特佳投資集團(tuán)董事長蔡達(dá)建曾在專訪中表示“目前無創(chuàng)產(chǎn)前篩查的市場滲透只有2%~3%，而正常情況下，一款成熟產(chǎn)品的市場滲透率應(yīng)當(dāng)在20%~30%，這也就是說，NIPT還有十倍的市場空間，從這個(gè)角度看，無創(chuàng)檢測才剛剛起步?！?/span>

目前，提供市場化NIPT服務(wù)的公司主要有：美國的Sequenom，Natera，Verinata，Ariosa，歐洲的LifeCodexx以及中國的華大醫(yī)學(xué)，貝瑞和康。隨著研究的深入，無創(chuàng)檢測的條件和范圍有望不斷擴(kuò)大，延伸至包括微缺失/重復(fù)綜合征和常見的孟德爾遺傳病等。檢測染色體非整倍體的商業(yè)化進(jìn)程正在提速，市場規(guī)模穩(wěn)步增加。

測序服務(wù)技術(shù)壁壘較低，眾多碎片化的小企業(yè)呈現(xiàn)瘋狂生長的狀態(tài)，僅提供一代測序服務(wù)的企業(yè)就有上百家。在二代測序方面，2010年高通量測序平臺(tái)中國擁有量僅次于美國，如今二者的差距很可能已經(jīng)非常小。華大基因基因于2016年3月成為全球首家NIPT檢測量突破百萬的公司。由于“二孩時(shí)代”加上“猴年效應(yīng)”，預(yù)計(jì)我國NIPT市場將迎來又一輪的高速增長。

隨著測序技術(shù)的發(fā)展、費(fèi)用的降低，使得NIPT的廣泛應(yīng)用存在更大的可能性。但是，NIPT目前仍存在著不小的局限性。首先，目前NIPT對(duì)于21、18、13之外的染色體提供的信息“僅供參考”，經(jīng)常出現(xiàn)假陽性。其次，NIPT只是一種篩查方法，并不能用來做診斷。目前NIPT可以在孕12周甚至更早進(jìn)行，若NIPT陽性，并不能確定一定存在缺陷，還需要羊水穿刺驗(yàn)證。但是，無創(chuàng)性產(chǎn)前篩查的廣泛開展，為常見的染色體病的出生干預(yù)作出了重大貢獻(xiàn)。與傳統(tǒng)唐氏篩查相比，結(jié)果更準(zhǔn)確；與羊水穿刺相比，風(fēng)險(xiǎn)更小，易于孕婦接受。隨著新技術(shù)不斷發(fā)展，NIPT有益于減少我國缺陷兒的出生，使社會(huì)受益。

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