作者：徐鵬? 李歡? 周俊

20世紀90年代，大隅良典帶領其研究團隊以酵母菌作為生物細胞的模板在研究細胞自噬的啟動和進展過程獲得重大突破，證明了酵母菌內存在細胞自噬現象，找到了識別和描述細胞自噬過程中重要基因的方法，并確認了細胞自噬機制上的15個起關鍵作用的基因。這些開拓性的研究成果為當今癌癥和腫瘤的防治奠定了堅實的基礎。

1.定義和現象

“自噬” ( autophagy) 一詞來源于希臘語，即“自我吞噬”( self－eating) 之意。細胞自噬是真核細胞內廣泛存在的一種高度保守的生命現象，是細胞在缺氧、饑餓等應激條件下通過自我分解受損、變形或失去功能的蛋白質和細胞器以維持細胞內環境的穩態和基因組穩定性的一種方式，有利于使細胞在生長或環境改變導致的應激和壓力條件下獲得生存優勢。它既是細胞的一種自我保護機制，也是一種與凋亡并列的程序性死亡機制。自噬參與了機體多種病理生理過程，與細胞的生長、分化、凋亡甚至多種疾病的發生、發展密切相關。

2.理論發展歷程

20?世紀?50?年代，比利時科學家?Christian de Duve?通過電鏡觀察到自噬體( autophagosome)?結構，并且在?1963?年溶酶體國際會議上首先提出了“自噬”這種說法。他本人也因為溶酶體的發現，在1974年被授予諾貝爾生理學或醫學獎。

1997年，Yoshinori Ohsumi則克隆了第一個酵母自噬基因Atg1和LC3，推動了酵母模型下的自噬研究。

2001年，東京大學的生物化學與分子生物學教授Noboru Mizushima報道了Atg5的功能，這被認為是哺乳動物分子機制研究的第一環。

2003年，以酵母的自噬相關基因為標準進行了統一命名，以“autophagy”中的字母ATG命名，后面加數字以區分不同的基因。

2005年，密歇根大學生物化學家的Daniel Klionsky創辦了第一本自噬雜志。

2016年，東京大學的研究團隊發現了Atg13在自噬啟動復合物中起到重要調節作用。

3.凋亡與自噬

細胞自噬和凋亡都是真核生物內重要的生理現象，與各種生理活動和疾病息息相關。從區別上來說，細胞自噬是細胞內的一種“自食（Self-eating）”的景象，而細胞凋亡（apoptosis）是“自殺（Self-killing）”的景象，二者共用相反的安慰要素和調理蛋白，但是誘發閾值和門檻不同。它們是由多條信號通路和多個關鍵信號分子共同調節的復雜過程，都能決定細胞的生存和死亡。自噬與凋亡擁有3種可能的關系：①自噬與凋亡的合作關系。它們通過合作來補充對方在導致細胞死亡過程中出現的缺陷而完成死亡進程；②自噬拮抗凋亡。自噬能調節相關凋亡蛋白從而使得細胞幸存；③自噬促進凋亡。自噬通過維持細胞內必要的ATP水平來誘導凋亡發生。

細胞自噬是繼細胞凋亡后，生命科學領域的又一熱門研究方向，文獻數量在近年來呈爆炸式增長。

4.潛在臨床價值

自噬與衰老相關

一些研究表明，自噬與細胞衰老密切相關，參與蛋白酶和自噬相關調節的BAG蛋白家族中BAG3/BAG1比值在復制性衰老時增高，且BAG3在細胞衰老時能介導自噬的激活。研究還發現在Ras誘導的細胞衰老進程中亦可觀察到較高的自噬活性。其次是包括帕金森癥在內的一些神經退行性疾病。

自噬與自身免疫性疾病

通過全基因組關聯研究，自噬與自身免疫性疾病的遺傳鏈接陸續被發現，這進一步表明自噬在類風濕性關節炎、Crohn病、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的發病機制中起一定作用。

自噬與代謝性疾病

自噬是脂代謝過程所必須的。特異性敲除自噬基因Atg7的肝細胞脂肪含量明顯增加，ATG7重新表達后可以解除胰島素抵抗和葡萄糖利用障礙。此外，細胞自噬的激活還能預防肥胖動物的代謝異常，避免出現由于高脂飲食引起的葡萄糖耐受不良、瘦素抵抗、血清中膽固醇和甘油三酯的水平升高等情況。

自噬與腫瘤發生

自噬對腫瘤的影響是雙重作用。自噬基因如been1、atg4c、atg5/7缺失可能誘導乳腺癌、卵巢癌、纖維肉瘤、肝癌等發生。抑癌基因p53和ras癌基因均對自噬調控具有雙重作用。

自噬與腫瘤治療

自噬可以促進細胞（包括一些腫瘤細胞）在代謝應激中存活，這可能是放化療耐受的機制之一。提示自噬抑制劑作為腫瘤的治療靶點可能有效。目前有臨床試驗報道氯喹作為自噬抑制劑，可能提高放化療的效果。也有研究報道，自噬標記物BECLIN1和LC3的水平與多種骨髓瘤的預后相關。

5.國內現狀研究

國內在自噬領域的研究處于領先水平。中國科學院生物物理研究所的張宏是國際上第一個用多細胞生物做遺傳篩選，找到了很多在酵母中不存在但在人類存在的新的自噬基因，最近發現這些自噬基因的突變會引起人類很多疾病。清華大學俞立在自噬和溶酶體再生方面，中科院動物所陳詮在線粒體選擇性自噬方面，清華陳燁光在自噬和信號傳導方面都有重要的工作，此外還有北醫的朱衛國、中科院上海生科院胡榮貴、浙江大學劉偉老師等都有杰出的工作。

近幾年來，國家自然科學基金資助項目中都不乏細胞自噬的身影。以2015年公布的自然科學基金舉例來說。

6.展望

自噬是細胞基本的代謝過程，它能降解細胞內的蛋白質和細胞器，以最有效的方式重復利用這些成分，來維持細胞的生存和組織穩定。自噬過程的異常活躍或者抑制狀態都可能導致疾病的產生。動態監測自噬的方法有助于疾病的診療。此外，適合體內使用的專一性的自噬調節劑、定向調節靶點都是以后深入研究的方向。隨著研究的不斷深入，自噬會為治療代謝性疾病、神經退行性疾病、腫瘤以及免疫相關疾病提供新策略和新靶點。

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