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摘要

7月8日，火石創(chuàng)造發(fā)起的“精準(zhǔn)醫(yī)療之腫瘤分子診斷技術(shù)與未來(lái)趨勢(shì)沙龍”在杭州順利舉辦。華醫(yī)資本合伙人曹峰博士從腫瘤領(lǐng)域的十年回顧和十年前瞻分析探討了腫瘤的分子診斷的趨勢(shì)和投資。下文摘選了部分曹博士的精彩分享。

火石創(chuàng)造：firestone-link

洞悉全球醫(yī)健創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)實(shí)踐

在做醫(yī)療投資的時(shí)候，很多人人的可能首先會(huì)想到技術(shù)，因?yàn)閷?duì)醫(yī)療來(lái)講它的本質(zhì)大多數(shù)情況下就是它的技術(shù)，我今天主要談的是腫瘤的分子診斷。在開(kāi)始之前我們先從腫瘤整個(gè)領(lǐng)域來(lái)看十年前和十年后的情況。

在2015年ASCO（目前全球?qū)τ谀[瘤防治最大最先進(jìn)的一個(gè)會(huì)議）中提到在2015年這十年來(lái)的進(jìn)展，這是十年來(lái)我們的一個(gè)回顧和前瞻。

腫瘤分子的診斷分類，無(wú)外乎幾種：一個(gè)是基于檢測(cè)的樣本，如果說(shuō)對(duì)于腫瘤細(xì)胞，腫瘤組織進(jìn)行檢測(cè)，那么它會(huì)有測(cè)序、rtpcr，免疫組化，血液當(dāng)中大多數(shù)是類似的，但這里面多了一個(gè)血漿的DNA的變化。

未來(lái)如果說(shuō)我們看一下腫瘤分子診斷發(fā)展有三個(gè)重點(diǎn)：第一個(gè)基因測(cè)序；第二個(gè)液體活檢，其中包括兩塊：循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA。

三代測(cè)序是未來(lái)的大趨勢(shì)，但二代測(cè)序仍然是未來(lái)五到十年的主要應(yīng)用。對(duì)于三代和二代測(cè)序的潛在優(yōu)勢(shì)是明顯的，但是劣勢(shì)限制了它的商業(yè)應(yīng)用。

從2007年到2016年，國(guó)內(nèi)外基因平均增長(zhǎng)速度大概是50%，增長(zhǎng)速度非常快。目前我們的基因測(cè)序的市場(chǎng)格局，對(duì)于上游寡頭壟斷，對(duì)于中游處于洗牌的階段，對(duì)于下游，還是有待于教育。

上游儀器技術(shù)壁壘最高且形成寡頭壟斷格局，其中illumina，life technologies和wiwfife和pacific這四大二代測(cè)序平臺(tái)中，illumina市場(chǎng)份額最大占到71%，國(guó)內(nèi)也在積極的尋求突破。對(duì)于測(cè)試試劑耗材還有檢測(cè)的開(kāi)發(fā)，國(guó)內(nèi)企業(yè)已經(jīng)有所布局。

中游測(cè)序技術(shù)服務(wù)門(mén)檻低，核心在于有效分析解讀，數(shù)據(jù)分析和解讀是使用基因測(cè)序技術(shù)的最大難題 。

對(duì)于下游來(lái)說(shuō)，腫瘤是最大的市場(chǎng)。

如何投資，未來(lái)的方向在哪，我們可以在下面六個(gè)方面做適當(dāng)?shù)年P(guān)注。

1、更快速、便宜he精準(zhǔn)的第三代測(cè)序技術(shù)；

2、形成大數(shù)據(jù)的能力：美國(guó)政府100萬(wàn)人基因組計(jì)劃等；

3、具有分析解讀數(shù)據(jù)的專業(yè)能力：數(shù)據(jù)庫(kù)模型、臨床he腫瘤-對(duì)照分析報(bào)告系統(tǒng)等；

4、具有解決PB、ZB量級(jí)的基因大數(shù)據(jù)儲(chǔ)存的技術(shù)；

5、專注一個(gè)獨(dú)特的領(lǐng)域

6、具有臨床轉(zhuǎn)化的資源

CTCs檢測(cè)的臨床應(yīng)用中的CTM相當(dāng)于循環(huán)腫瘤集落（或者說(shuō)團(tuán)），它對(duì)于腫瘤的轉(zhuǎn)移有很大的價(jià)值和意義，它也是CTC檢測(cè)中很重要的一點(diǎn)。

CTCs檢測(cè)是一個(gè)富集和檢測(cè)的過(guò)程，目前來(lái)講按照技術(shù)的先進(jìn)與否分成物理、免疫和免疫化學(xué)結(jié)合。目前用的比較多的是免疫化學(xué)結(jié)合。

CTCs細(xì)胞的捕獲技術(shù)進(jìn)展的效率尚待提高。簡(jiǎn)單總結(jié)一下第一代第二代第三代的技術(shù)，最初是微米級(jí)的磁珠，然后是納米級(jí)，進(jìn)入第一代CTC Chip，是納米磁珠加上微流控，之后創(chuàng)造了第二代CTC Chip，第三代是一種慣性聚焦，是在流體作用力下細(xì)胞一個(gè)個(gè)往前走，這是目前來(lái)講認(rèn)為比較先進(jìn)的技術(shù)。它可以較好的分裂白細(xì)胞和CTC細(xì)胞，但是目前效率還不是很高。

精細(xì)了解刻畫(huà)CTCs的分子特征將至關(guān)重要，要精確了解刻畫(huà)CTCs的分子特征，可以從測(cè)序角度做一些單細(xì)胞的測(cè)序，或者提高檢出率，如果富集到很多細(xì)胞，可以直接使用二代測(cè)序。

CTC的分子特征實(shí)時(shí)評(píng)估將如何更好地輔助于腫瘤療效評(píng)估、腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)展監(jiān)測(cè)和預(yù)防及腫瘤治療方案選擇面臨著四個(gè)挑戰(zhàn)：

1、提高CTC的檢出率（不依賴抗體的CTC分離策略，CellCullector TM策略）；

2、準(zhǔn)確地判斷具有生物學(xué)活性/功能的CTC（EPISPOT,CAM等策略）；

3、CTC細(xì)胞分離，單細(xì)胞核酸WGA操作等樣品制備的SOP和QC方案；

4、CTC本身的異質(zhì)性；

下圖是對(duì)CTC的一個(gè)小結(jié)。

ctDNA臨床應(yīng)用有五個(gè)方面：

??腫瘤的早期診斷

??評(píng)估腫瘤的異質(zhì)性

??評(píng)估腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)

??動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤的發(fā)生發(fā)展及療效

??靶向檢測(cè)耐藥突變，跟蹤獲得性耐藥的發(fā)展，進(jìn)行個(gè)性化用藥指導(dǎo)

從技術(shù)發(fā)展的角度來(lái)講，ctDNA的檢測(cè)進(jìn)程是這樣的路線。其中CAPP是比較新的技術(shù)，在國(guó)內(nèi)的公司也有應(yīng)用。

NGS和ddPCR是互補(bǔ)的關(guān)系。NGS主要是為了發(fā)現(xiàn)更多的信息，ddPCR可以去準(zhǔn)確的去找到位點(diǎn)，他們之間的作用不一樣。

當(dāng)然，ctDNA也會(huì)有應(yīng)用挑戰(zhàn)：

我不建議我們只是追逐其中的一個(gè)方向，因?yàn)镃TC和ctDNA的發(fā)現(xiàn)和側(cè)重是不一樣，所以說(shuō)合才是未來(lái)的方向。

我們對(duì)液體活檢的投資邏輯，更著重于這個(gè)行業(yè)里最新發(fā)展的一個(gè)主流方向的內(nèi)容。基本遵循以下四個(gè)邏輯：

1、二代 及以上CTC 處于早期階段，沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，許多公司采用不同的技術(shù)路線捕獲細(xì)胞，目前 還很難判斷哪一種細(xì)胞捕獲技術(shù)將成為行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。建議觀望。

2、CTC腫瘤標(biāo)志物免疫熒光檢測(cè)是目前國(guó)外應(yīng)用較多技術(shù)。

3、預(yù)計(jì)將來(lái)單細(xì)胞測(cè)序的實(shí)現(xiàn)將較大推動(dòng)CTC的發(fā)展。

4、ctDNA 的檢測(cè)平臺(tái)一般為二代基因測(cè)序與數(shù)字化 PCR，靶向捕獲+二代測(cè)序?qū)⑹且粋€(gè)方向，另外三代測(cè)序也是重要方向。?

曹峰?華醫(yī)資本合伙人

曹峰博士，復(fù)旦大學(xué)，美國(guó)University of North Carolina at Chael Hill公共衛(wèi)生學(xué)博士，醫(yī)師，輔修衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)。曾任法國(guó)賽諾菲、美國(guó)禮來(lái)、美國(guó)GE、美國(guó)艾爾建和日本衛(wèi)材等世界500強(qiáng)公司高管，近20年醫(yī)療行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)歷醫(yī)療服務(wù)、臨床研究、注冊(cè)、醫(yī)學(xué)事務(wù)、銷售和市場(chǎng)等工作，涉及藥品、醫(yī)療器械、醫(yī)療美容等行業(yè)。擁有豐富的醫(yī)藥領(lǐng)域知識(shí)和醫(yī)藥品牌的管理營(yíng)銷經(jīng)驗(yàn)，投資研究方向集中在國(guó)內(nèi)外新興醫(yī)療技術(shù)市場(chǎng)轉(zhuǎn)化。

嘉賓問(wèn)答Q&A

Q問(wèn)：華醫(yī)資本投了哪些案例？

曹峰：我們?nèi)A醫(yī)資本成立時(shí)間大概不到一年時(shí)間，我們前期投的項(xiàng)目是偏醫(yī)療器械為主，例如膠囊機(jī)器人，乳腺癌篩查方面醫(yī)療器械等。對(duì)于液體活檢和測(cè)序一直想投，我們也關(guān)注了一下幾家公司，暫時(shí)不好講，但是現(xiàn)在還是有點(diǎn)虛熱，我們現(xiàn)在的策略是虛熱的時(shí)候不是太愿意進(jìn)去，哪怕進(jìn)來(lái)的方向還不錯(cuò)。正因?yàn)橛刑摕嵊刑噙@方面的公司有些魚(yú)龍混雜，而且估值會(huì)很高，我們暫時(shí)沒(méi)投，但是我們關(guān)注四家公司一直在追蹤。

Q問(wèn)：曹老師你好，我想問(wèn)一下您關(guān)注的四家公司是二代測(cè)序還是三代基因測(cè)序？

曹峰：實(shí)際上我們關(guān)注的話其中有兩家是液體活檢，主要是集中在ctDNA這一塊。其中有兩家是測(cè)序，測(cè)序這一塊來(lái)講的話，我們實(shí)際上還是關(guān)注二代，因?yàn)槿覀冇X(jué)得會(huì)是一個(gè)趨勢(shì)，但是還有很大的風(fēng)險(xiǎn)。從比較保險(xiǎn)的角度還是二代。二代測(cè)序我們會(huì)更看它的數(shù)據(jù)的分析和解讀的能力，因?yàn)檫@個(gè)會(huì)是一個(gè)如果說(shuō)如果說(shuō)下力氣做是能夠突破的地方。

Q問(wèn)：我想問(wèn)一下你剛剛說(shuō)到你關(guān)注了一些液體活檢相關(guān)的公司，想問(wèn)一下ctDNA現(xiàn)在關(guān)注的這些公司他們用的分離的技術(shù)，或者是CTC細(xì)胞或者ctDNA分離的技術(shù)是不是國(guó)際上比較領(lǐng)先的？

曹峰：是，就是靶向捕獲加上二代測(cè)序，是這樣子的。CTC現(xiàn)在沒(méi)有關(guān)注，因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)太高，我們覺(jué)得風(fēng)險(xiǎn)太高。

追問(wèn)：具體的技術(shù)不太方便透露嗎？

曹峰：對(duì)，基本來(lái)講都是在看靶向捕獲，基本是這樣子的。

Q問(wèn)：關(guān)于ctDNA它其實(shí)現(xiàn)在主要應(yīng)用于晚期的一些癌癥，其實(shí)還是不多，因?yàn)樗鋵?shí)走到臨床走到這一塊不知道你是怎么看的？

曹峰：走到臨床我覺(jué)得應(yīng)該在未來(lái)兩到三年之內(nèi)就有機(jī)會(huì)走向臨床，如果看國(guó)內(nèi)的公司，對(duì)于貝瑞和康、南京世和和燃石，他們現(xiàn)在都已經(jīng)商業(yè)化了，在他們網(wǎng)站上可以看到他們進(jìn)行了相應(yīng)的推廣。我預(yù)計(jì)就是說(shuō)他們一旦拿證之后，應(yīng)該很快就可以在臨床上推廣使用，ctDNA會(huì)比CTC走向臨床的速度會(huì)快很多。因?yàn)閺呐R床上我們接觸了很多專家，一些腫瘤上的一些大佬，他們實(shí)際上對(duì)于ctDNA的認(rèn)可程度是蠻高的。

Q問(wèn)：關(guān)于它早期篩查這一塊不知道有沒(méi)有相關(guān)的一些信息？

曹峰：因?yàn)槭沁@樣子，就是說(shuō)對(duì)于早期篩查這一塊目前來(lái)講，不管CTC還是ctDNA，國(guó)際上都沒(méi)有大規(guī)模的數(shù)據(jù)，因?yàn)闇?zhǔn)確的方法學(xué)沒(méi)有建立，很難根據(jù)方法學(xué)來(lái)說(shuō)一期什么情況，二期什么情況，三期什么情況。像陳博士做的臨床研究，只有等它完全的方法學(xué)建立之后才能夠說(shuō)一期做出來(lái)敏感度多少、特異度多少，現(xiàn)在遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到這個(gè)程度，這是一個(gè)一直爭(zhēng)議的地方。

友情提示：嘉賓觀點(diǎn)不代表火石創(chuàng)造立場(chǎng)。

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