導語

6月27日，由火石創造發起的“精準醫療之抗體藥物前沿技術與產業創新沙龍”在南京順利舉辦。江蘇人民醫院腫瘤科副主任醫師、哈佛醫學院訪問學者劉怡茜圍繞單抗藥物發展歷程、臨床應用及其未來方向做了主題演講：單克隆抗體——腫瘤治療的傳送門。

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單克隆抗體——腫瘤治療的傳送門

1?單克隆抗體是治療腫瘤的有效方式

2013年，《CELL》雜志提出腫瘤細胞的十大生物學特點，包括腫瘤細胞本身代謝、增殖和侵襲性以及腫瘤微環境（血管生成和腫瘤免疫），這些特點可以作為腫瘤治療的潛在切入點。目前臨床上常用的細胞毒藥物、小分子及單克隆抗體靶向藥物等治療方法正是針對這些特點設計的。

抗體是在對抗原刺激的免疫應答中由B淋巴細胞分泌的一類糖蛋白。它是能與相應抗原特異性結合、產生各種免疫效應（生理效應）的球蛋白。通常情況下免疫系統能識別抗原上面的多個位點，而純化出只針對單個位點的抗體，即單克隆抗體（以下簡稱單抗）。

2?單克隆抗體的發展歷程及趨勢

在早期，單抗為鼠源性的，對于人體其本身也是一種異源蛋白。因此當鼠源單抗注射到人體內以后，人體免疫系統會將其視為異源蛋白產生相應抗體將其清除，這必將影響單抗在人體內的功效，甚至會引起強烈的副反應，從而導致嚴重的后果。

隨著基因工程技術的迅速發展，治療性單抗從早期100%的鼠源單抗到嵌合抗體、人源化抗體（Humanized Mab），再到近年的全人源性抗體，異源性抗體的免疫原性問題已逐步消除，在保持對抗原高親和力的同時抗體的藥代動力學也得到了改善。

單克隆抗體在臨床上主要應用于以下三個方面：腫瘤治療、免疫性疾病治療以及抗感染治療。其中腫瘤的治療是目前單抗應用最為廣泛的領域，也是未來發展的主要方向。

3?精準醫療——新維度詮釋疾病分類

精準醫學是這兩年的大熱門。希波克拉底說過，“了解得病的人，遠比了解這個人得了什么病更加重要”。傳統醫學對疾病的認識是建立在組織學的基礎上的，而靶向治療時代越來越傾向于按照個體的基因分型對疾病進行分類和治療。

在“雨傘研究”中，我們把一種疾病按照不同的基因型分成了很多亞型，例如非小細胞肺癌，EGFR（表皮生長因子受體）敏感突變和耐藥突變的患者疾病的自然進程、預后、對化療及靶向藥物的敏感性截然不同，這就形成了“同病異治”的理念；

而在“籃子研究”中，我們把不同組織類型的腫瘤中具有同一驅動基因變異的患者歸為一類，采用相同或類似的手段治療，例如HER2過表達的乳腺癌和胃癌，都可采用針對HER2的單克隆抗體治療，這就是“異病同治”的理念。

4?臨床上一些代表性的單克隆抗體

① 作用于細胞通路的單抗

EGFR在大腸癌患者中表現為高表達，它在腫瘤的分化、增殖、轉移當中起到關鍵作用，靶向EGFR信號通路的單克隆抗體西妥昔單抗與化療聯合治療晚期大腸癌顯示了卓越的療效。其中RAS基因狀態是預測西妥昔單抗療效的重要分子標志。

同樣的，在乳腺癌中存在一組亞型，其分子特征為過表達，采用針對HER2的曲妥珠單抗聯合化療，無論是在輔助治療還是晚期姑息治療中，都能明顯延長患者的生存期，降低其疾病復發和進展風險。

在這些臨床試驗中，我們看到單抗的臨床研究設計越來越重視按照分子標志物對受試人群進行細分，這對提高研究的成功率非常有價值。在抗體的研發中，選擇和明晰靶點也是最為關鍵的步驟之一。?

此外，大多數單克隆抗體需要與化療聯合應用。因此，進一步優化聯合方案，凸顯單抗優勢也是臨床前和臨床研究的重點。

由于腫瘤信號通路的復雜性，單克隆抗體的耐藥是不可回避的問題，其分子機制和應對策略還有待探索。

② 作用于腫瘤血管的單抗

很多富血管的腫瘤生長和侵襲依賴于微環境中腫瘤血管的滋養，因此抗腫瘤血管也是腫瘤治療的重要切入點。

目前，國內應用于大腸癌的單抗主要是靶向VEGF的貝伐珠單抗，其與化療聯合能顯著延長晚期患者的生存期，延緩進展，副作用可控。

然而這些藥物目前還缺乏公認的療效預測因子，臨床療效尚低于臨床前的數據，耐藥機制尚不明朗，這些都有待于深入研究。

③?作用于免疫微環境的單抗（熱點）

腫瘤細胞通過多種機制逃避免疫系統的監控。

CTLA-4是T細胞表面的負調控因子，通過與抗原呈遞細胞表面的CD80 / CD86 復合物結合來啟動免疫抑制信號。抗CTLA4單抗易普單抗（ipilimumab）能阻斷 CTLA4介導的共抑制信號通路，提高抗腫瘤免疫作用。

另一個T細胞負調控因子PD-1直接與腫瘤細胞的配體PDL-1相互作用，其抑制劑作用更強，毒性更低。

這兩種靶向共刺激 / 抑制分子的單抗在晚期惡性黑色素瘤及其他一些實體瘤中均已取得積極數據，并且其在延長患者生存期方面取得了突破性進展。

研究發現，在大腸癌中具有dMMR這一分子特征的患者采用PD-1單抗治療后有效率高達62%，這為免疫檢查點通路抑制劑的療效預測提供了線索。

在未來，作用于免疫微環境的單抗可能將靶向更多的免疫細胞和靶點，探索出更精確的療效預測分子，以及探索多靶向藥物聯合、小分子與單抗聯合應用的可能性。

④?其他可能突破的腫瘤前沿

• 腫瘤干細胞的調控和誘導分化；

• 腫瘤疫苗和腫瘤抗原負載的細胞治療；

• 基因編輯技術。

單克隆抗體引領的靶向治療時代是一個非凡的時代，它把人類對腫瘤的視角帶向更微觀的分子層面，將腫瘤的治療帶向新的維度。如同在隧道中的探索，雖然還有很多未知，但這條道路終將帶領我們穿越到一個偉大的時代。

友情提示：嘉賓觀點不代表火石創造立場

（供稿請聯系微信號：huoshi201523）

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