圖片來源@視覺中國

文 | 峰瑞資本FREESFUND，作者 | 馬睿

如果說宇宙是復雜、神秘又迷人的，大腦也同樣如此。

作為人類最重要的器官，這個僅有不到1.5千克的“果凍狀”物體，是人類一切感知、認知、情緒、思維與記憶的根源。某種程度上，大腦即宇宙。如果把大腦和宇宙的構造圖放在一起，你會發現腦與銀河驚人的相似：大腦有近1000億個神經元，而宇宙中可觀測到1000億星系；大腦的77%是水，宇宙的72%是暗物質；大腦中的神經元連接結構和宇宙中星系連接一樣，精密而震撼。

就像宇宙有太多待探索的奧秘，人類對大腦的認知也才剛剛起步。應了神經科學領域那句名言——“如果人類的大腦這么簡單，能夠讓我們理解，那我們將會因為如此簡單，而不能理解大腦”。

大腦的復雜與深邃使得腦與認知科學被譽為人類科技“最后的前沿”。我們相信從2021年開始的10年將是腦與神經科學迅猛發展的10年。隨著前沿交叉技術不斷發展，腦與認知科學持續進展，老齡化日益嚴重，腦與認知科學會有顛覆性的技術和重大發現，也蘊含著巨大的商業機會。

我們認為，突破性創新往往發生在學科的交叉點上，腦科學領域的創新也是如此。峰瑞在2019年領投了優腦銀河的天使輪，在短短2年內優腦就獲得了超過1億美元的融資；公司“個體精準腦平臺”，第一次在個體水平幫助醫生從神經功能環路尺度觀測人腦功能和連接。針對抑郁癥、阿爾茨海默癥、帕金森、自閉癥、卒中后失語等重大腦疾病，優腦正和國內頂級醫院聯合開展臨床診療實驗，取得了突破性的治療效果。

這些突破與創始團隊的交叉學科背景密切相關。首席科學家哈佛大學的劉河生教授，實驗室總計發表 SCI 論文 100 余篇。CEO魏可成先生擁有清華大學和麻省理工學院的電氣工程和結構工程雙碩士學位。（10月20日，我們邀請到優腦銀河聯合創始人兼CEO魏可成，他將與峰瑞資本合伙人馬睿在線展開一場深度對談，歡迎掃文中的二維碼報名）。

本篇報告，和大家分享我們對腦與認知科學的一些思考，介紹腦與認知科學領域的起源，以及發展出的新工具、新療法，還包括我們在該領域的一些投資思考。

進入正文前，先分享主要觀點：

• 腦是人類最重要的器官，我們對其認識和理解卻非常有限。隨著全球老齡化趨勢加劇，CNS（中樞神經系統）疾病未被滿足的臨床需求很大，帶來超額醫療負擔，社會成本增加，針對性的藥和療法多年來進展不大。根本原因還在于我們對大腦認知有限。因此腦科學最核心的任務是理解大腦的根本機制；腦科學重要方向包括腦認知、腦疾病、腦智能。腦科學正在成為前沿科技下一個風口，也是最長最寬的“雪道”。

• 過去10年，一些新工具和跨學科交叉技術的應用，對腦科學的研究推動顯著。包括但不限于成像技術、基因測序、蛋白質組學、單細胞測序、單分子檢測、光遺傳學、基因編輯、基因治療、核酸藥物、腦機接口、神經調控、納米材料和神經電極等。這些技術的突破會帶來腦科學領域的范式革命。

  研發和測量工具使得我們能夠更快、更好地對中樞神經系統和神經生物過程進行數據化。對神經細胞的調控技術（例如光遺傳、合成生物和干細胞）使得對大腦不同部位之間關系和功能從相關研究轉向因果研究。隨著數據化的逐步展開和深入，在未來，計算認知神經科學將成為厘清意識和心智問題必要的基礎設施。

• 未來10年，將是研發針對CNS疾病的創新藥和創新療法的黃金時期。大部分CNS疾病的風險基因可能都會被發現，利用基因編輯和非人靈長類的動物模型，人類對疾病機制的理解不斷深入，越來越多的腦疾病相關的腦網絡和神經環路，以及調控神經環路的新靶點將被發現。新的神經標志物也有助于對同一疾病異質性的病人進行分型。此外，以基因治療、干細胞、數字療法、神經調控等為代表的新治療形態會被引入到腦疾病領域。新的靶點，更精準的疾病人群分組，加上新的治療方式，將為CNS疾病的診療帶來新增量。

• 短中期來看，由于有創植入技術難度大，有愈傷組織形成和免疫反應的風險，植入灰質內電極的長期安全性未知，腦機接口用于真正的臨床醫療應用還面臨困難。但長期來看，腦機接口是腦科學領域最重要的一個方向和一項平臺技術，它提供了一個介入大腦的關鍵工程界面，能夠承載融合未來的調控工具、測量技術、計算解碼方法、和最新的電極材料和芯片。一旦實現大規模部署，由腦機接口提供的數據毋庸置疑會提升我們對大腦的理解，最終實現人和機器的無縫連接。

• 雖然針對CNS疾病藥物的投資有非常高的失敗率和風險，腦與神經科學已經悄然成等為創業的熱門領域。在美國，VC大膽布局腦科學領域；在中國一級市場，腦科學相關的投資熱度也越來越高。峰瑞資本在腦科學領域堅持早期投資，圍繞腦認知、腦疾病和腦智能，以新工具、新療法和新計算為重點方向，尋找非共識的機會。

接下來，本文將就如下問題逐一展開討論：

• 為什么腦科學創業投資正當時？

• 腦科學與認知神經科學是什么，我們關心什么話題？

• 一些關于腦與認知科學的基礎知識

• 機遇：新的工具帶來關鍵數據，引領新的發現

• 機遇：腦機接口

• 機遇：CNS疾病和新療法

• 政府、藥企、基金對腦與神經科學的投資

• 投資方向淺析

希望帶來不一樣的思考角度。

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01 為什么腦科學創業投資正當時？

▍大腦非常重要，然而我們對腦認知有限。

腦僅占體重的2%，卻通過25%的血流量，消耗25%卡路?和20%的氧氣。作為自然界最復雜的組織，人的大腦有約860億個神經元和150萬億個突觸連接。人的大腦是千萬年進化的結果，智人的大腦，也已有了10萬年的歷史。我們對腦已經有數百年的研究，但相較于大腦漫長的進化史，還很短暫。我們對于大腦的認識和理解還很有限。有專家稱腦科學發展水平相當于20世紀初的物理學：有很多事情已經搞清楚，但是重大的理解和突破尚未出現。

▍隨著老齡化加劇，腦疾病帶來的醫療和社會負擔加重。

根據OECD數據，全球大多數國家均存在人口“老齡化”問題。《大健康產業藍皮書：中國大健康產業發展報告》指出，2050年我國60歲及以上老年人口數量將達到4.83億人，占全國人口比例將達到34.10%。近年來相關政策一直在出臺，試圖調整和優化人口結構，但老齡化的趨勢難以改變。

隨著年齡衰老，患CNS疾病的概率會大幅增加。WHO數據指出多數人50-70歲開始出現背頸部疼痛、記憶力下降、癡呆、抑郁、腦腫瘤、退行性疾病等問題。假如沒有很好的預防和診療方法，到2050年，全球將有超過1億人患上阿爾茨海默癥；在85歲以上的老年人中，平均1/3的人有發病的可能。我國人口基數大，防治神經退行性疾病需求日益迫切。

過去50年，在諸如小兒麻痹癥、艾滋病和癌癥的治療上，創新性藥物和治療手段的出現極大地降低了死亡率。但是各類腦疾病仍然保持增長態勢，并且幾乎無藥可醫，CNS領域新藥開發成功率僅8.4%。CNS疾病領域未被滿足的臨床需求非常巨大。

此外，很多退行性、發育性腦疾病患者需要長時間甚至終身看護，患者和家屬的經濟負擔沉重。預計到2030年，隨著全球老齡化的加劇，CNS疾病帶來的醫療負擔，將比癌癥、糖尿病和呼吸系統疾病帶來的費用之和還要高。

▍交叉學科賦能，新工具不斷涌現。

之所以沒有好的藥和療法，主要因為我們對大腦的各種機制的理解還很淺；研究的手段和工具，也還不夠豐富。一些新工具、新療法、新材料、新算法的跨學科應用，推動了對腦科學的研究與發展。比如成像技術、基因測序、蛋白質組學、單細胞測序、單分子檢測、光遺傳學、基因編輯、基因治療、腦機接口、神經調控、納米材料和神經電極等。

從這3個角度出發，我們認為腦科學創業與投資正當其時。當然，在聊具體的趨勢和機會前，我們可以先簡單了解下這個學科。

02 腦科學與認知神經科學是什么，關心什么？

簡單來講，腦與認知神經科學可以拆分為兩部分：

• 腦與神經科學：研究的是大腦的硬件。比如構成神經系統的物理基礎，也就是大腦分區、神經網絡、神經元功能、分子基礎等。

• 心理與認知科學：研究的是大腦的軟件。認知是知覺和認識的過程；心理研究內在的表征和轉換。因此，心理和認知科學研究人的知覺、注意、記憶、語言、思維、決策、意識和動機。不同人的大腦“硬件”差別不大，之所以有不同的感覺、思維和情緒，源于不同的內在（心理）轉化或運算。

所以，結合以上兩個學科，20世紀70年代發軔的認知神經科學（cognitiveneuroscience），探討人類大腦如何調用各層次上的組件，包括分子、細胞、腦組織區和全腦去實現各種認知活動。

對于跨尺度、極復雜、海量神經元組成的大腦，歸根到底，我們關心三大層面的問題：

• 在宏觀層面，我們關心大腦的結構、功能以及神經元的活動如何整合產生心智、意識和認知。

• 在介觀層面，我們關心神經元怎么連成神經環路、網絡，組成不同腦區。

• 在微觀尺度，我們關心生物大分子如何通過分子生物作用，使得神經元能夠傳遞信息，神經元間又是如何通過突觸在信息上連接起來的。

03 一些關于腦與認知科學的基礎知識

我們下面簡單羅列一些知識點。更感興趣的讀者可以閱讀駱利群的《神經生物學原理》，和Michael Gazzaniga的《認知神經科學-關于心智的生物學》等經典教材。（你也可以選擇跳過這部分介紹，直接看第四部分的腦產業機遇。）

經過幾百年的發展，我們已經對大腦有了一些了解。蒲慕明院士指出，我們對神經系統基本結構，神經細胞如何傳遞信息，大腦是如何感知和認知的比較了解。我們對神經細胞如何編碼、儲存和提取神經信息理解得比較清楚，對理解視覺、聽覺、嗅覺等感覺信號加工的神經環路機制上也取得了不錯的進展。但是，我們對整個大腦復雜的網絡結構還知之甚少。對大腦中的信息處理不太了解，對各種感知覺、情緒，以及一些高等認知功能——思維、抉擇甚至意識等，理解得也比較粗淺。

2005年，Science雜志歸納出“125個科學問題”，其中18個問題屬于認知神經科學，包括意識的生物學基礎、記憶的儲存與恢復、人類的合作行為、成癮的生物學基礎、精神分裂癥的原因、引發孤獨癥（自閉癥）的原因，這些重大問題直到今天也沒有得到很好的解答。

如圖，CNS由大腦和脊髓組成。大腦包括皮質、邊緣系統、基底神經節、腦干、小腦等重要部分。如圖，大腦不同的區域執行不同的功能。從外往內看，大腦的最外層是大腦皮質（平均厚度3mm），它由分層的神經元組成，也是大腦運算處理的中心。除了表層的新皮質，皮層里那些復雜的核團也有著極為重要的功能。新皮質下是邊緣系統（扣帶回、下丘腦、丘腦前核、海馬、杏仁核），邊緣系統參與情緒、學習和記憶的加工。邊緣系統再往下是基底神經節，這是一系列皮質下神經組織，在運動控制中起到重要作用。丘腦負責對信息初步分析并充當信息上傳下達的中繼站，腦干控制呼吸、體溫、吞咽和意識水平，小腦負責平衡和運動協調性控制。

到細胞層面，大腦主要由兩類細胞構成，分別是神經元和膠質細胞。神經元是神經系統的核心單元。膠質細胞的數量和神經元相當，為神經元提供極其重要的支撐、屏障和保護的作用。例如星形膠質細胞，圍繞神經元并與血管相連形成血腦屏障；小膠質細胞，在腦損傷時，可以發揮巨噬細胞的作用；少突膠質細胞，形成神經元的髓鞘。

神經元提供信息的加工和傳遞機制，通過膜電位的變化接收信息、評估信息、改變自己的活動水平、最后向其他的神經元傳遞信息，構成局部或者長程的神經環路。神經元有一個胞體，樹突是接收信號的，軸突是傳遞信號的，信息由樹突流經胞體再到軸突。

神經元在胞體或者樹突接受突觸電位，超過一定閾值，就會在軸突起始處產生動作電位；實現從胞體向軸突的遠距離信息傳遞，釋放神經遞質。神經遞質通過突觸后，靶神經元上受體產生突觸電位，完成信息的傳遞。現在已經發現了100種神經遞質，主要包括氨基酸類、生物活性胺類、乙酰膽堿，神經肽類等。

神經元信息傳遞粗略的概念模型是：神經元內部長距離信息傳遞靠電信號，突觸間短距離信息傳遞靠化學遞質。神經遞質（小分子）-跨膜蛋白-電位一起形成了精巧的調控機制：電信號產生依賴于離子進出，離子進出又被跨膜蛋白（離子通道）所調控，蛋白通道的開啟又被神經遞質或者電壓調控。目前很多CNS藥物主要的作用是調節神經遞質水平，恢復腦內神經元間信息傳遞的平衡。例如，和情緒、活力相關的單胺類神經遞質減少會引起抑郁癥，抗抑郁藥物大都致力于提高全腦單胺類遞質濃度。可以想象其他的光、電、磁的方式也可能用來調控和干預神經元間信息的傳遞。

因為都是利用復雜系統來實現智能，大腦和計算機經常被類比，大腦和計算機都有大量的基本單元，包括神經元和晶體管，它們皆連接到復雜的線路（circuit）中，以處理由電信號傳送重要信息。大腦和計算機都是由輸入、輸出、中央處理和存儲等部分組成。

計算機的優勢在于基礎運算速度遠超人腦。個人電腦能以每秒100億次的速度運算；人腦無論是電傳送還是神經遞質的化學傳送方面，每秒最多可執行大約1000次運算，或比計算機慢1000萬倍。而人腦信號受生物噪聲的影響，存在誤差。

?但是與計算機相比，大腦有自己的優勢：

• 高度并行化、層級式運行：計算機是模塊化和串行的，大腦是一個大規模的并行機器。每個晶體管的輸入/出數是1-3，每個神經元同時有1000項輸入/出。所以人腦可以算得上是人類已知的最強大的一套系統。人腦860億個神經元，可以同時做到高度并行，實現幾百個腦區的高效協調。大腦還能做到層級式運行，例如從感覺器官連接到丘腦再連接到皮質。

• 突觸可塑性：神經元之間的連接強度是可以根據學習和經驗而調整修改的（neuronsthat fire together wire together），重復的訓練使得神經環路更好地執行任務，速度和精度不斷提高。

• 存算一體：計算機使用CPU處理來自內存的信息，然后將處理結果寫回內存。大腦中不存在這樣的區別，神經元即是運算中心，也同時是記憶的基質。當神經元處理信息時，它們也在修改神經元的連接（突觸）。信息就是以突觸被加強/減弱的形式被記憶在神經網絡的連接里。

腦智能也是未來的重要方向，不論是從研究人腦來開發類腦人工智能，還是利用計算來弄清大腦的算法（計算認知神經科學）。

腦啟發的計算一直在發展：并行計算、存算一體、深度學習都被引入了計算領域。以深度學習為例，DeepLearning就是從生物視覺系統研究中獲得靈感。視覺系統由很多“層”神經網絡組成（深度網絡）。神經信號經視網膜（第一層）處理后送至丘腦（第二層），然后送至視覺皮層（第三層），最后到達高級視覺皮層（第四層）。層與層之間的網絡連接是通過學習訓練而形成的（深度學習）。

在數字世界，計算認知神經科學，是連接腦信息處理機制和人工智能的橋梁。以神經生物實驗為基礎，人們建立數學模型，開展計算模擬，來刻畫和描述大腦的神經活動，探究神經系統各種復雜活動和認知功能包括注意、學習、記憶、情感、決策、意識等信息處理的動力學機制。對認知功能機制的模擬和分析在精神疾病的機制研究中也將發揮重要作用。

當然，在實體世界，通過腦機接口來連接計算機和人腦，也是另外一個被寄予厚望的方向，后文會繼續提到。

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