文 | 學(xué)術(shù)頭條，作者 |朱哼哼，編輯 | 王新凱

結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域有一個非常經(jīng)典的口頭禪，即結(jié)構(gòu)決定功能。

對于現(xiàn)代生物學(xué)和新藥研究來說，確定生物大分子的三維結(jié)構(gòu)對于其功能理解，新藥開發(fā)具有重要意義。然而，在科技高度發(fā)達(dá)的今天，各大科研機(jī)構(gòu)和藥企往往需要耗費(fèi)數(shù)百萬美元的資金來確定某個生物大分子的結(jié)構(gòu)，且經(jīng)常失敗。

尤其是在 RNA 領(lǐng)域，目前人類對于 RNA 分子三維立體結(jié)構(gòu)的認(rèn)知仍舊處于起步階段。加州大學(xué)歐文分校化學(xué)家 Robert Spitale 也曾說過，“我們對大部分RNA的結(jié)構(gòu)幾乎一無所知。”

而現(xiàn)在，人們終于在 RNA 三維結(jié)構(gòu)領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展。

近日，美國斯坦福大學(xué)在讀博士生 Stephan Eismann 和 Raphael Townshend 在計(jì)算機(jī)副教授 Ron Dror 的指導(dǎo)下，利用目前先進(jìn)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，成功開發(fā)出了一種全新 RNA 三維結(jié)構(gòu)預(yù)測模型——ARES。

（來源：Science）

與其他傳統(tǒng) AI 算法不同，ARES 的結(jié)構(gòu)框架并不是針對 RNA 結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，而是針對原子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的。通過不斷調(diào)整參數(shù)，ARES 可以深入了解 RNA 上每個原子之間的相對位置以及幾何排列，進(jìn)而推算出 RNA 最佳三維幾何結(jié)構(gòu)，其準(zhǔn)確性遠(yuǎn)超傳統(tǒng)方法。

對于這一研究結(jié)果，Eismann 博士表示，“傳統(tǒng) RNA 三維結(jié)構(gòu)預(yù)測模型主要針對 RNA 結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，這樣設(shè)計(jì)的算法得出的結(jié)構(gòu)更傾向于 AI 訓(xùn)練時所使用的 RNA 結(jié)構(gòu)，由于目前人們對 RNA 三維結(jié)構(gòu)了解并不多，因此這類算法并不準(zhǔn)確。而我們更傾向于從原子結(jié)構(gòu)出發(fā)，讓系統(tǒng)自己去尋找 RNA 的空間結(jié)構(gòu)，因此它能更好地發(fā)現(xiàn)我們此前未知的結(jié)構(gòu)。”

圖 | 最新一期 Science 封面

該研究以“Geometric deep learning of RNA structure”為題，發(fā)表在最新一期的?Science?雜志上。

RNA：生物醫(yī)藥的未來

自 1953 年 DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)至今的幾十年來，生命科學(xué)的舞臺一直被 DNA 和蛋白質(zhì)霸占。DNA 負(fù)責(zé)遺傳信息存儲，蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)基因指令執(zhí)行，而 RNA 不過是中間環(huán)節(jié)的傳遞者。

正是基于蛋白質(zhì)領(lǐng)域的諸多發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們成功制造出了胰島素、干擾素以及各種新型抗癌藥物等先進(jìn)的醫(yī)學(xué)成果。同時，通過改造 DNA，科學(xué)家門也在基因療法治療血友病、遺傳學(xué)失明以及其他疑難雜癥上取得了長足的進(jìn)步。

然而，人類過去在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的征途中，一直忽略了 RNA 分子的存在。雖然，科學(xué)家很早就知道 RNA 參與了幾乎所有的細(xì)胞過程，但是由于 RNA 的結(jié)構(gòu)不如 DNA 穩(wěn)定，長期以來 RNA 一直被當(dāng)做配角，籠罩在 DNA 和蛋白質(zhì)的光芒之下。

（來源：Pixabay）

當(dāng)然，生物學(xué)家現(xiàn)在已經(jīng)知道，人類基因組 85%能轉(zhuǎn)錄成 RNA，但大部分 RNA 并不會翻譯成蛋白質(zhì)，而是擁有多種多樣功能的調(diào)節(jié)分子，RNA 不僅傳遞蛋白質(zhì)合成的遺傳信息，也是控制基因活性和調(diào)節(jié)其他 RNA 功能的重要因素。

而 RNA 藥物的出現(xiàn)，顛更是覆了傳統(tǒng)藥物研發(fā)的邏輯思路。從理論上講，只要知道致病基因的序列，設(shè)計(jì)與致病序列互補(bǔ)的 RNA，即可從源頭控制致病蛋白的翻譯表達(dá)，以達(dá)到治療疾病的目的。以 RNA 作為靶點(diǎn)，可以極大地豐富了藥物靶點(diǎn)的選擇，為藥物研發(fā)帶來新的變革。

因此，近年來，越來越多的研究者和商業(yè)團(tuán)體將目光投向了 RNA 療法。RNA 開始作為治療藥物引領(lǐng)現(xiàn)在生物醫(yī)藥的浪潮，未來有望和抗體、小分子抑制劑一樣，成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域最閃耀的新星。

解析 RNA 三維結(jié)構(gòu)

序列決定結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)決定功能，這是 RNA 和蛋白質(zhì)這樣的生物大分子的基本法則。這也是為什么科學(xué)家熱衷于研究這些生物分子機(jī)器精細(xì)結(jié)構(gòu)的深層原因，因?yàn)?strong>只有知道了結(jié)構(gòu)才能知道功能背后的原理。

長期以來，科學(xué)家對 RNA 復(fù)雜多樣的結(jié)構(gòu)并不十分了解。DNA 是能預(yù)測的雙螺旋結(jié)構(gòu)，RNA 與 DNA 不同，是單鏈折疊成的隆起、假結(jié)、頭樣、發(fā)夾等多種多樣的復(fù)雜三維循環(huán)結(jié)構(gòu)。滿足不同功能狀態(tài)的需要，不同折疊能相互轉(zhuǎn)化。科學(xué)家對 RNA 的上述信息了解非常膚淺，這也是目前 RNA 功能研究中最薄弱的環(huán)節(jié)。

近年來，科學(xué)家開始對 RNA 結(jié)構(gòu)研究發(fā)起挑戰(zhàn)。Bevilacqua, Weissman 等設(shè)計(jì)的技術(shù)能對細(xì)胞內(nèi)大量 RNA 結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體解析，初步研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，活細(xì)胞內(nèi) RNA 折疊方式與人工條件下的完全不同。

圖 | RNA 3D 結(jié)構(gòu)測定與分析（來源：NIH）

RNA 分子通常有一個線性核苷酸鏈，但在細(xì)胞核內(nèi)合成后，會通過自身核苷酸配對迅速折疊，然后進(jìn)一步折疊成復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)，與蛋白和其他 RNA 分子發(fā)生相互作用時會改變形狀。

研究 RNA 結(jié)構(gòu)的大部分技術(shù)利用核苷酸相互結(jié)合的特點(diǎn)，或者序列對某些酶的敏感性。計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)也有助于整體結(jié)構(gòu)的分析。但是這些方法非常繁瑣，一次只能分析一個分子的一部分。

因此，雖然越來越多的證據(jù)表明，從細(xì)菌到人類功能性 RNA 無處不在，理論上靶向 RNA 可以治療人類任何疾病，但是由于無法準(zhǔn)確獲得 RNA 的三維結(jié)構(gòu)，有關(guān) RNA 的基礎(chǔ)研究和藥物拓展一直受阻。

AI 算法解決結(jié)構(gòu)生物學(xué)挑戰(zhàn)

預(yù)測蛋白質(zhì)復(fù)合物以及 RNA 三維空間結(jié)構(gòu)是生物化學(xué)領(lǐng)域一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)，對于基礎(chǔ)科學(xué)和藥物研發(fā)具有重大的意義。Stephan Eismann 博士等人致力于相關(guān)的研究。

以往蛋白質(zhì)復(fù)合物以及 RNA 等生物大分子結(jié)構(gòu)人工智能預(yù)測模型通常會直接利用給定的結(jié)構(gòu)特征來進(jìn)行訓(xùn)練。然而，在研究過程中，人們發(fā)現(xiàn)，這種利用上述方法開發(fā)出的模型預(yù)測結(jié)果往往偏向于模型訓(xùn)練時喂養(yǎng)結(jié)構(gòu)的特征。因此，即使科學(xué)家努力試圖對模型進(jìn)行優(yōu)化，但是預(yù)測的準(zhǔn)確性依舊十分有限。

為了準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)復(fù)合物以及 RNA 等生物大分子的三維結(jié)構(gòu)，Eismann 博士等人換了一個角度思考，即能否直接利用人工智能學(xué)習(xí)上述生物大分子原子水平的結(jié)構(gòu)，以提高預(yù)測結(jié)果的準(zhǔn)確性。

為此，研究人員基于深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)開發(fā)了一種全新的人工智能模型，ARES。與其他模型不同，ARES 旨在準(zhǔn)確了解生物大分子中每個原子的準(zhǔn)確位置和幾何排列，以及不同原子之間的相對位置。

圖 | ARES 模型（來源：Science）

早在 2020 年的時候，Eismann 博士等人就曾利用這一理論成功開發(fā)出了一種準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)的模型，相關(guān)研究發(fā)表在?Proteins?雜志上。

而在本研究中，Eismann 博士等人繼續(xù)對 ARES 進(jìn)行了優(yōu)化。研究人員采用原子坐標(biāo)作為輸入數(shù)據(jù)，而不包含 RNA 結(jié)構(gòu)的空間特征。通過不斷調(diào)整參數(shù)，ARES 首先了解每個原子的功能和空間排列，隨后識別堿基配對規(guī)則、RNA 螺旋最佳幾何形狀以及三維空間結(jié)構(gòu)。

圖 | ARES 可以準(zhǔn)確識別出正確的 RNA 分子 3D 形狀（來源：斯坦福大學(xué)官網(wǎng)）

最終，研究人員僅用了 18 個已知 RNA 三維結(jié)構(gòu)，就成功訓(xùn)練出了 ARES。在隨后的研究中，Eismann 博士等人證實(shí)，ARES 雖然僅由 18 個 RNA 結(jié)構(gòu)訓(xùn)練而來，但是它同樣可以準(zhǔn)確預(yù)測其他復(fù)雜 RNA 的三維空間結(jié)構(gòu)，且準(zhǔn)確性均顯著優(yōu)于既往的模型。

對此，Dror 教授表示，“人工智能近年來取得的重大突破均需要大量的數(shù)據(jù)訓(xùn)練，而 ARES 在訓(xùn)練數(shù)據(jù)如此少的情況下也取得了成功，這一思路為未來數(shù)據(jù)稀缺領(lǐng)域的科學(xué)研究提供新的解決方案。

參考資料：

• https://news.stanford.edu/2021/08/26/ai-algorithm-solves-structural-biology-challenges/
• http://science.sciencemag.org/content/373/6558/1047
• http://science.sciencemag.org/content/373/6558/964
• https://onlinelibrary-wiley-com.winthrop.80599.net/doi/full/10.1002/prot.26033

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