圖片來源@視覺中國

文丨陳根

基因支持著生命的基本構造和性能，也是決定生命健康的內在因素。因此，利用先進的生物技術檢測患者的基因突變情況，可更為精準地發(fā)現(xiàn)導致疾病的根本原因，從而為臨床提供精準的診療依據(jù)，為患者提供個性化的治療方案。于是，隨著基因研究的進步，腫瘤基因檢測得以誕生。

腫瘤基因檢測是精準醫(yī)療的基石，基因檢測的結果主要用于臨床用藥參考與用藥指導。通過基因檢測，腫瘤患者如果攜帶特定驅動基因，可以選擇針對該驅動基因的靶向藥物，如肺癌的EGFR、ALK、ROS1等突變均有對應的藥物進行治療。近年來，基因檢測在腫瘤治療領域開始普及。

從不為大眾所知，到成為大量腫瘤患者的剛需，以二代測序為技術核心的基因檢測正在形成一個潛力巨大的市場。然而，商業(yè)價值起飛的背后，基因檢測亂象也正在蔓延。不久前，北醫(yī)三院的張煜醫(yī)生近日發(fā)文痛斥“腫瘤治療亂象”，引發(fā)輿論廣泛關注。其中，張醫(yī)生提到的一個被濫用的技術就是基因檢測。

腫瘤基因檢測必要嗎？

歸根結底，腫瘤也是一種基因?。ㄏ忍?后天）——由于腫瘤細胞中累積了許多有害的基因改變，如基因的位點改變、缺失、重復等，導致了細胞生長和增殖的失控，最終導致了腫瘤的發(fā)生。

這個過程，可能涉及到幾個甚至十幾個基因，包括原癌基因和抑癌基因，少部分腫瘤還涉及到遺傳易感基因，機理復雜。腫瘤基因檢測，就是利用各種方法，尋找這些有害的基因突變。找出突變的基因可以協(xié)助醫(yī)生進行疾病診斷、治療藥物選擇、輔助疾病復發(fā)監(jiān)測、耐藥及生存期評估。

以肺癌為例，傳統(tǒng)的細胞病理學分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，治療就根據(jù)這兩大類分開進行。在進行腫瘤影像學檢測確定病灶位置、發(fā)展進程后，再通過外科手術或穿刺獲取腫瘤組織，進行組織活檢，制定治療方案。治療之后，通過定期的標志物和影像學檢測持續(xù)評估。

但對腫瘤細胞進一步進行基因分析就會發(fā)現(xiàn)，同樣是非小細胞肺癌，其中約50%存在有驅動基因改變，驅動基因的不同，就像不同人的不同性格。也就是說，這些肺癌不能用同一手段對付。

基于這個道理，科學家們發(fā)明了針對不同驅動基因相對應的藥物，精準施治。這樣既提高了療效，又減輕了不必要的副作用和經(jīng)濟負擔。肺癌的個體化診療是精準醫(yī)學成功的典型案例，這就是臨床上大量肺癌病人進行基因檢測的原因。

臨床實踐同時發(fā)現(xiàn)，除肺癌以外，還有多種腫瘤如乳腺癌、結直腸癌、白血病、淋巴瘤、頭頸腫瘤、卵巢癌等可以通過基因檢測分析實現(xiàn)精準治療并改善病人結局。簡單來說，基因檢測可以為臨床醫(yī)生提供更多、更精準的診斷和治療信息，有助于患者的個體化治療。它在提高療效的同時，也降低了由此產(chǎn)生的毒副作用。

目前，常規(guī)應用于臨床的基因檢測（分子診斷）方法主要有傳統(tǒng)一代Sanger測序和高通量測序NGS等。Sanger，即單次檢測可覆蓋已知靶向治療相關的少量位點，臨檢速度快，如需檢測多位點突變情況需要大量寶貴的樣本。

高通量測序NGS優(yōu)勢則在于單次檢測可對大量基因、高深度、多位點進行定量分析。除了指南中明確需檢測的基因，還可同時檢測重要的伴隨突變和免疫治療相關指標。此外，NGS還包含其它癌種中的藥物，大大增加治療獲益機會。

盡管基因檢測為癌癥實現(xiàn)個性化治療帶來希望，但目前，仍然有部分惡性腫瘤通過目前的基因分析找不到關鍵靶點。還有部分腫瘤即便發(fā)現(xiàn)了一些靶點，卻沒有研究出相應的靶向藥物。而即使有了合適的靶向藥物，也不意味著每個患者都適合做檢測。

比如，《NCCN（美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡）2016 版癌癥治療指南》顯示，在治療非小細胞肺癌時，有EGFR基因突變的患者使用吉非替尼等靶向藥物的有效率為 71.2%，高于傳統(tǒng)化療方案的 47.3%；而對于 EGFR基因未突變的患者有效率僅為 1.1%，這種情況做基因檢測也沒什么意義。

另外，一些極早期的癌癥患者，比如原位癌或者微浸潤癌，手術切除即可，不用接受化療和靶向治療。這種情況下也沒有必要進行基因檢測。然而，在商業(yè)利益驅動下，基因檢測不可避免地產(chǎn)生了今天看起來是問題的一些現(xiàn)象——基因檢測的濫用首當其沖。

從“檢測外包”到“促銷回扣”

由于基因檢測費用相對較高，醫(yī)保無法覆蓋，造成錢花了，卻并不是所有病人會從基因檢測分析中獲益，反而給病人增加了經(jīng)濟負擔。而這樣本不必發(fā)生的現(xiàn)象，在利益當?shù)烂媲?，卻并不少見于眾多癌癥患者的抗癌經(jīng)歷里。

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院防癌體檢中心主任徐志堅曾表示：“人群中，只有5%-10%適合做基因檢測?！?strong>市場競爭極為激烈，真正有需求的人群又不多。于是腫瘤基因檢測機構開始販賣焦慮，向非適應人群拓展。

放眼來看，除北京外，全國其他省份都沒有將基因檢測納入醫(yī)保。但當下，基因檢測卻在很多腫瘤診療中被視為必要程序。對于這樣一個新生事物，從醫(yī)院方來看，即使醫(yī)院經(jīng)過招標采購，接入了第三方腫瘤基因檢測服務，部分醫(yī)生或科室還是會與非中標機構開展合作。

并且，受限于技術、人才和市場需求，每個基因檢測公司的檢測業(yè)務不盡相同。單獨一家，很難在覆蓋所有類型檢測的同時，還能保證很高的檢測水平?！澳称髽I(yè)信息查詢平臺”數(shù)據(jù)顯示，自2017年以來，全國基因檢測相關企業(yè)年注冊量均在1500家以上，2020年新注冊企業(yè)1591家。這么多檢測機構，自然不是都具備真正的檢測能力。

很多企業(yè)只需要負責“拿單”，從醫(yī)生或院方手上“拿到”病人，再轉給有檢測能力的機構。也就是說，正規(guī)中標機構滿足不了院內需求的情況時有發(fā)生，醫(yī)生與其它非中標機構合作就有了理由。這意味著，院外的基因檢測機構可以不通過正規(guī)招投標途徑，憑借與醫(yī)生和科室的私人關系，直接向患者提供服務。

第三方基因檢測機構有其專業(yè)性，尤其是一些小門類的檢測，醫(yī)院自行開展可能會面臨成本過高、需求不足的困境，交給第三方集約化檢測其實是很合適的。但這種“檢測外包”如果缺乏約束，醫(yī)生和檢測機構的行為就可能變形，比如非必要的檢測。

另外，基因檢測轉到院外后，價格也不透明。現(xiàn)實之下，自然就有漏洞可鉆。這種嚴重依賴個體推薦、缺乏監(jiān)管的模式之下，回扣自然成為促銷手段。根據(jù)《財新周刊》，多名業(yè)內人士透露，腫瘤用藥基因檢測產(chǎn)品的銷售人員，普遍會拿出30%-50%的回扣給醫(yī)生。有可能給單個具有決策能力的醫(yī)生，也有可能是不同科室的負責醫(yī)生。

這一模式類似醫(yī)藥代表通過綁定大專家，用“帶金銷售”的方式獲客。全國排名前列的腫瘤醫(yī)院，早已被基因檢測公司的銷售層層包圍，尤其北京協(xié)和醫(yī)院、解放軍301醫(yī)院、北京大學腫瘤醫(yī)院等名院，是競爭最激烈的“戰(zhàn)場”。

如何規(guī)范腫瘤基因檢測？

近20年以來，隨著腫瘤基礎研究的進步，精準醫(yī)學的概念得到了推廣。包括美國、中國在內的大國政府都把腫瘤精準診療作為衛(wèi)生政策重要發(fā)展方向，投入大量人力和經(jīng)費進行研究。

基因檢測作為精準醫(yī)學的核心，在惡性腫瘤診治過程中，可以在分子水平發(fā)現(xiàn)導致腫瘤惡性生長的關鍵事件，如基因突變，異常擴增等，在開啟腫瘤個性化治療上具有重要作用。

從目前市場來看，治療階段的腫瘤基因檢測屬市場規(guī)模仍較為穩(wěn)定：全國每年新增腫瘤病例約400萬，其中約6%-10%的患者會使用腫瘤基因檢測產(chǎn)品，平均每人用于腫瘤基因檢測的支出約為8000元。據(jù)此保守估算，市場規(guī)模也高達19億元，除此之外還有包括預防、早篩、復發(fā)監(jiān)控等非剛需產(chǎn)品。

可以說，無論基于市場教育，還是基于政策導向，抑或是基于技術發(fā)展，腫瘤基因檢測行業(yè)都極具前景。但商業(yè)機構補充市場空白，卻也造成混亂：醫(yī)院自建又會推高成本，醫(yī)保贖買會產(chǎn)生支付難題。基因檢測的行業(yè)亂象已經(jīng)亟待治理。

首先，基因檢測需要依靠國家的監(jiān)管。在美國，企業(yè)需要獲得政府頒發(fā)的臨床實驗室執(zhí)照（CLIA）才能從事檢測業(yè)務。在市場準入層面，針對創(chuàng)新靶點的藥物，F(xiàn)DA要求試劑與藥品共同開發(fā)、共同審批。若是針對已知靶點，藥品與試劑則是單獨審批。在臨床使用上，F(xiàn)DA要求必須使用獲批的試劑盒。

但目前，中國還沒有設立國家級權威資質認證。檢測機構若能獲得政府背書或國際化認證，可有效提升其合規(guī)性和競爭力。研發(fā)階段，中國對于伴隨診斷缺乏清晰的定義，尚無負責伴隨診斷的專門機構，也沒有國內檢測公司與藥企一同進行全流程的伴隨診斷，共同研發(fā)并一同上市。

當前，為了規(guī)范基因檢測，很多醫(yī)院已經(jīng)開始讓第三方機構陽光化。江蘇將靶點檢測作為合理用藥的考核指標之一，省內多家醫(yī)院已經(jīng)開始基因檢測的招標采購。以江蘇省人民醫(yī)院為例，2021年1月初，該院發(fā)布了基因檢測服務中標結果，泛生子、貝瑞和康、思路迪等11家基因檢測企業(yè)中標，合同金額1400余萬元。

其次，從商業(yè)角度來講，目前，整個行業(yè)還處于初級發(fā)展階段，各大檢測公司覆蓋的瘤種差別無幾。產(chǎn)品和服務多集中于用藥指導和伴隨診斷方面，即使是行業(yè)領先的腫瘤基因檢測公司也處于融資擴張階段，尚未達成損益平衡。因此，企業(yè)亟需探索更清晰穩(wěn)健的盈利模式。

最后，從行業(yè)人員的角度來看，醫(yī)務人員是關鍵把關人，要加強業(yè)務學習，提高專業(yè)水平，掌握基因檢測的適應范圍和潛在價值。基因檢測方法多種，價格差異很大，有百元左右的免疫組化，千元左右的PCR，更有高達幾萬的NGS。醫(yī)生選擇時要盡可能體現(xiàn)專業(yè)，以病人利益最大化為最高準則。

并且，從業(yè)人員要遵守專業(yè)指南推薦標準，選擇合適基因檢測時間及檢材。對于超適應證的基因檢測，要做好獲益評估，充分知情。對于研究者發(fā)起的臨床研究，要獲得倫理申批和業(yè)務管理部門備案。

不可否認，基因檢測給腫瘤診療帶來了革命性進步，但也存在巨大的挑戰(zhàn)?？茖W技術進步，行業(yè)管理規(guī)范，依然是腫瘤基因檢測的未來目標。這也是腫瘤醫(yī)生和病患的共同期盼。

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