圖片來源@視覺中國

文 | vb動(dòng)脈網(wǎng)

在過去的半年中，早篩成為了腫瘤NGS行業(yè)的核心話題之一。早篩無疑是個(gè)完美的故事邏輯，既契合“早發(fā)現(xiàn)，早治療”的概念，又有足夠大的想象空間。但從目前為止的行業(yè)發(fā)展上看，早篩距離登堂入室成為腫瘤NGS企業(yè)的第二增長曲線，可能還有很長一段路要走，中間要突破技術(shù)難題，還要進(jìn)行市場教育。在當(dāng)下這個(gè)伴隨診斷市場逐漸定型的時(shí)段，早篩恐怕還擔(dān)不起第二曲線的重任。

如果我們將視線向后端移動(dòng)，在伴隨診斷之后，還有一片廣博的市場待開掘——復(fù)發(fā)監(jiān)控。

在我們提筆撰文之時(shí)，腫瘤NGS企業(yè)已經(jīng)在復(fù)發(fā)監(jiān)控領(lǐng)域做出了不少動(dòng)作。從2020年下半年開始，基于MRD（微小病灶殘留）的腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)控成為了行業(yè)“隱形”的熱點(diǎn)，業(yè)內(nèi)消息遍地開花，臨床成果發(fā)表、產(chǎn)品發(fā)布、企業(yè)合作，多個(gè)不同維度的產(chǎn)業(yè)動(dòng)態(tài)陸續(xù)登場，基于MRD的腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)控火到出圈已經(jīng)指日可待。

因此我們今天想聚焦到這個(gè)非常具體的場景中，在行業(yè)風(fēng)起之時(shí)，通過對市場發(fā)展的判斷、行業(yè)信息的梳理和幾個(gè)核心案例的解讀，為這個(gè)即將到來的大熱點(diǎn)，率先豎上一支風(fēng)向標(biāo)。

通過ctDNA發(fā)現(xiàn)MRD，掘金近千億市場

腫瘤復(fù)發(fā)，本質(zhì)上是因?yàn)榛颊呓邮軜?biāo)準(zhǔn)治療之后，病灶位置仍然存在的微小病灶殘留（MRD）。MRD在被重新激活后，最終導(dǎo)致了患者的腫瘤復(fù)發(fā)。既然無法直接觀測到MRD，那么就只能通過其釋放的信號來發(fā)現(xiàn)其存在。而目前最佳的發(fā)現(xiàn)方法，就是基于NGS技術(shù)的ctDNA液體活檢。MRD釋放出的ctDNA無法避免的會攜帶有腫瘤特異性的低頻突變，通過NGS測序就可以比較準(zhǔn)確的從血漿的cfDNA中找到哪些是來自于MRD的ctDNA，再根據(jù)ctDNA的含量判斷MRD的存在情況。

MRD并非是近兩年才剛剛興起的新概念，只不過由于過去ctDNA檢測MRD的方法論尚未成熟，臨床研究數(shù)據(jù)不夠完善，行業(yè)也沒有形成相對統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此一直沒有成為行業(yè)發(fā)展的熱點(diǎn)話題。但是從2020年下半年開始，隨著有關(guān)MRD監(jiān)控相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的陸續(xù)披露，這個(gè)并不算新的發(fā)展方向開始展現(xiàn)出獨(dú)有的魅力。

作為和早篩、伴隨診斷并列的應(yīng)用場景，復(fù)發(fā)監(jiān)控在腫瘤NGS行業(yè)中的地位并沒有得到足夠重視。

從形式上看，復(fù)發(fā)監(jiān)控的應(yīng)用和早篩類似，同樣是在用戶尚未察覺的情況下發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，只不過由于患者此前的診療記錄，其篩查的目的性更加具體，也有患者術(shù)后的數(shù)據(jù)可作為參照。而從市場上看，雖然復(fù)發(fā)監(jiān)控相較早篩適應(yīng)人群較小，但是其面向群體的付費(fèi)意愿強(qiáng)，基本不需要經(jīng)歷漫長的市場教育過程，更可能實(shí)現(xiàn)快速增長。

復(fù)發(fā)監(jiān)控的市場空間和伴隨診斷更加接近。二者的患者基數(shù)基本是一致的，在單個(gè)用戶的費(fèi)用方面，伴隨診斷單價(jià)高，但是只做一次；復(fù)發(fā)監(jiān)控周期較長，單次價(jià)格便宜，但是總價(jià)還是可以與伴隨診斷持平。

對于復(fù)發(fā)監(jiān)控來說，其市場規(guī)模對應(yīng)的是術(shù)后存活的腫瘤患者。國內(nèi)市場的數(shù)據(jù)不容易直接測算，但是我們可以大概按照美國市場的情況來類比一下。根據(jù)發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)》上的一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，到2020年，美國現(xiàn)存曾罹患癌癥的人數(shù)達(dá)到1690萬人，排除少部分長期帶癌生存的患者，復(fù)發(fā)監(jiān)控在美國可切入的人口規(guī)模在1500萬左右。

美國可以積累如此之高的存量市場，很重要的一點(diǎn)在于其巨額醫(yī)療投入下帶來的高生存率。美國的癌癥患者總體五年生存率已經(jīng)達(dá)到了70%，而我國則略高于40%。因此我國在2019年發(fā)布的《關(guān)于實(shí)施健康中國行動(dòng)的意見》中提出了2030年總體癌癥5年生存率不低于46.6%的目標(biāo)。從這一角度上講，復(fù)發(fā)監(jiān)控手段的應(yīng)用對于我國實(shí)現(xiàn)2030年的目標(biāo)尤為重要。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）最新發(fā)布的2020年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，中國2020年新發(fā)癌癥病例457萬例。而美國同年的新發(fā)癌癥病例在228萬人。國內(nèi)每年的新發(fā)患者人數(shù)大約是美國的兩倍，但是考慮到較低的五年生存率，預(yù)期國內(nèi)的存量腫瘤患者大概在2000萬人。按照每名患者每半年消費(fèi)2000元進(jìn)行一次復(fù)發(fā)監(jiān)控的篩查，那么國內(nèi)的復(fù)發(fā)監(jiān)控市場估計(jì)可以達(dá)到800億人民幣。

復(fù)發(fā)監(jiān)控的臨床意義毋庸質(zhì)疑，另一個(gè)問題就在于什么指標(biāo)可以表征腫瘤復(fù)發(fā)跡象。臨床上常用的方法是CEA（癌胚抗原）和影像學(xué)檢查，但是前者對復(fù)發(fā)監(jiān)控的作用極低，后者無法預(yù)先預(yù)告，只能在復(fù)發(fā)后發(fā)現(xiàn)腫瘤。

全球已有產(chǎn)品獲批，覆蓋范圍從血液瘤擴(kuò)大到實(shí)體瘤

在新方向的洞察方面，國外似乎總是比國內(nèi)先行一步。歐盟和美國FDA都已經(jīng)批準(zhǔn)了部分MRD復(fù)發(fā)監(jiān)控產(chǎn)品上市，其中甚至包括有國內(nèi)企業(yè)的產(chǎn)品。?

國外有關(guān)MRD的企業(yè)進(jìn)展

國外的產(chǎn)業(yè)進(jìn)展重點(diǎn)集中在兩家企業(yè)身上，Adaptive Biotechnologies和Guardant Health。

Adaptive Biotechnologies核心是一家免疫治療研究公司，其業(yè)務(wù)線囊括了藥物發(fā)現(xiàn)、基于TCR抗原的生命科學(xué)研究，和基于MRD檢測的臨床診斷。

Adaptive的ClonoSEQ是目前為止唯一一款獲FDA批準(zhǔn)用于MRD檢測的液體活檢產(chǎn)品，最初在2018年獲批，隨后又在2020年獲得了適應(yīng)癥擴(kuò)大。由于無法通過影像學(xué)方法進(jìn)行早期篩查，MRD檢測對于血液瘤有著格外重要的意義。因此血液瘤相關(guān)的臨床指南，尤其是在急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和多發(fā)性骨髓瘤（MM）中，都有提到MRD狀態(tài)是臨床結(jié)果和對治療反應(yīng)的可靠指標(biāo)。也因此ClonoSEQ的市場價(jià)值凸顯。

目前為止ClonoSEQ的覆蓋范圍一直局限在血液腫瘤范圍內(nèi)，沒有向外擴(kuò)展到實(shí)體瘤范疇。但畢竟血液瘤患者基數(shù)較少，與實(shí)體瘤有著巨大的差距，從長遠(yuǎn)的角度上看，還是實(shí)體瘤的市場空間更大。

在實(shí)體瘤方面的突破，就不得不提到近期產(chǎn)品剛推出，就立刻在紐約獲得小范圍批準(zhǔn)的Guardant Health。

2021年2月，Guardant Health推出了自己的MRD檢測產(chǎn)品Guardant Reveal，并且很快在兩個(gè)月后獲得了紐約州衛(wèi)生部臨床實(shí)驗(yàn)室評估項(xiàng)目（CLEP，Clinical Laboratory Evaluation Program?）的許可，通過分析患者的MRD（微小病灶殘留），來對結(jié)腸癌術(shù)后患者進(jìn)行長期的復(fù)發(fā)監(jiān)控。

相比于被Illumina 80億美元收購的Grail，或是在2018年被羅氏以24億美元收購的Foundation Medicine。Guardant Health在國內(nèi)的知名度可能略遜一籌。但實(shí)際上，這家明星企業(yè)自2018年上市依賴股價(jià)始終維持在高位，目前市值已經(jīng)突破100億美元，是全球最值錢的腫瘤NGS企業(yè)之一。

Guardant Reveal是一款基于NGS的液體活檢測試。最初在2018年Guardant Health上市時(shí)，Guardant Reveal（當(dāng)時(shí)該項(xiàng)目代號為LUNAR-1）就已經(jīng)展現(xiàn)出了自己的臨床價(jià)值。在一項(xiàng)與MD安德森癌癥中心的合作中，Guardant Health評估了一些結(jié)直腸癌患者的標(biāo)本，這些患者都經(jīng)歷了手術(shù)根治，并且有長達(dá)五年的隨訪數(shù)據(jù)。Guardant Reveal在48%的患者身上找到了殘留腫瘤指征，而根據(jù)患者的臨床記錄，這些患者無一例外，在術(shù)后的18個(gè)月內(nèi)發(fā)生了腫瘤復(fù)發(fā)。

隨后，Guardant Health開展了一項(xiàng)前瞻性臨床研究。主要里程碑分析中納入的84位患者均在完成最終治療后約1個(gè)月采集了血液樣本。在隨后1年多的隨訪期間，所有在初次檢測中發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)指征的患者全部發(fā)生了腫瘤復(fù)發(fā)。如果只考慮術(shù)后一個(gè)月采集的樣本給出的分析結(jié)論，Guardant Reveal的靈敏度和特異性分別可以達(dá)到55.6%和100%，也就是說沒有誤診，但是發(fā)生了比較頻繁的漏檢。而如果引入周期性的監(jiān)測，則靈敏度可以顯著提升36%，最終超過90%。

基于這一系列優(yōu)秀的臨床結(jié)果，Guardant Health推出自己的產(chǎn)品，并獲得部分監(jiān)管部門的青睞也變得順理成章。

國外有關(guān)MRD的合作進(jìn)展

有已經(jīng)進(jìn)入審批環(huán)節(jié)的產(chǎn)品作為基礎(chǔ)，國外提供MRD檢測的企業(yè)一直與制藥企業(yè)保持著緊密的合作關(guān)系。拿下首款獲批產(chǎn)品的Adaptive Biotechnologies很早就開始與安進(jìn)、基因泰克等企業(yè)推進(jìn)血液瘤方面的合作，其他一些切入這一領(lǐng)域的企業(yè)，如ArcherDX、Natera、Genetron Health等，也通過與藥企合作的方式，分?jǐn)傋约旱漠a(chǎn)品研發(fā)投入，并獲得更豐富的臨床研究數(shù)據(jù)集。

在2021年1月，早篩賽道的一級市場“吸金王”GRAIL也宣布通過藥企合作的方式入局MRD早篩賽道。這家以開展巨型前瞻性早篩隊(duì)列而聞名天下的企業(yè)，終于突破了自己的舒適區(qū)，開始進(jìn)軍新領(lǐng)域，并且首次發(fā)布就是安進(jìn)、阿斯利康、BMS三家同時(shí)合作。早篩巨頭的入局進(jìn)一步彰顯出MRD檢測賽道的含金量，不知道Grail能否也在新賽道中繼續(xù)呼風(fēng)喚雨。

從整體國外的風(fēng)向上看，MRD復(fù)發(fā)監(jiān)控似乎即將突破自己多年來的瓶頸。頭部企業(yè)的產(chǎn)品開始向申報(bào)上市沖擊，與藥企之間的合作也更加緊密。而這種山雨欲來的狀態(tài)，吸引了更多企業(yè)向這一領(lǐng)域集中布局，整個(gè)產(chǎn)業(yè)表現(xiàn)出非常明顯的上揚(yáng)趨勢。

國內(nèi)大小企業(yè)悉數(shù)入場，新進(jìn)展層出不窮

此時(shí)我們再把目光放回到國內(nèi)。國內(nèi)的基因檢測產(chǎn)業(yè)是少數(shù)能與全球齊頭并進(jìn)的生物產(chǎn)業(yè)之一。在MRD檢測這個(gè)具體的場景中，國內(nèi)企業(yè)也不遑多讓。

國內(nèi)有關(guān)MRD的指南和共識進(jìn)展

在產(chǎn)業(yè)發(fā)展的同時(shí)，國內(nèi)的指導(dǎo)原則和臨床共識已經(jīng)開始快速跟進(jìn)。科研領(lǐng)域，關(guān)于實(shí)體瘤的臨床共識已經(jīng)在肺癌領(lǐng)域率先突破。監(jiān)管層面上，CDE則已經(jīng)開始就血液瘤的相關(guān)應(yīng)用擬定指導(dǎo)原則。

國內(nèi)的產(chǎn)業(yè)發(fā)展從時(shí)間線上基本和國外保持一致，從很早開始就有不少企業(yè)開始布局。但是從2020年下半年，開始出現(xiàn)集中的信息披露，新產(chǎn)品、新合作、新科研進(jìn)展層出不窮。

近期國內(nèi)有關(guān)MRD的相關(guān)披露

國內(nèi)的MRD檢測熱起來，要從2020年10月算起。國內(nèi)兩家腫瘤NGS上市企業(yè)相繼發(fā)表有關(guān)MRD的新消息。泛生子與杭州的一家初創(chuàng)企業(yè)艾沐蒽生物達(dá)成了獨(dú)家許可協(xié)議，獲得了該企業(yè)血液腫瘤微小殘留病（Seq-MRD）產(chǎn)品的全球獨(dú)家許可，并將加速產(chǎn)品開發(fā)和商業(yè)化；燃石醫(yī)學(xué)則在首屆國際液體活檢大會上發(fā)表了自己的多組學(xué)MRD檢測成果，對肺癌診療的進(jìn)一步精準(zhǔn)化提供了重要的參考意義。

隨在2020年11月，臻和科技也宣布自己的MRD檢測產(chǎn)品上市。2021年5月，泛生子在2021年一季度報(bào)發(fā)表之際，通過其CEO王思振之口，宣布了以LDT形式正式發(fā)布早先達(dá)成合作的血液瘤檢測產(chǎn)品Seq-MRD，同時(shí)在實(shí)體瘤領(lǐng)域表示“得益于Mutation Capsule技術(shù)，肝癌和結(jié)直腸癌實(shí)體瘤MRD檢測項(xiàng)目得到出色的初步結(jié)果，并計(jì)劃將轉(zhuǎn)向更大的多中心研究”。幾乎同一時(shí)間，世和基因與中山大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)共同完成的國內(nèi)首個(gè)多中心前瞻性腸癌MRD研究結(jié)果，在《Journal?of?Hematology?& Oncolology》上正式發(fā)表。

四家腫瘤NGS頭部企業(yè)相繼宣布入局MRD檢測，這個(gè)場景恐怕很難不成為行業(yè)熱點(diǎn)。

接著2021年開年，桐樹基因、慧渡醫(yī)療等相繼發(fā)布了自己的MRD檢測產(chǎn)品；泛因醫(yī)學(xué)的血液腫瘤MRD檢測產(chǎn)品更是獲得了歐盟的CE準(zhǔn)入資質(zhì)，闖入海外市場。

大企業(yè)爭相布局，小企業(yè)迅速跟進(jìn)，MRD檢測一下在圈子里火了起來。作為國內(nèi)腫瘤NGS行業(yè)的頭部企業(yè)之一，世和基因也在MRD領(lǐng)域進(jìn)行了相關(guān)布局，并且用一項(xiàng)扎實(shí)的臨床研究成果去詮釋MRD檢測的臨床價(jià)值，展現(xiàn)自己在MRD領(lǐng)域取得的進(jìn)展。

結(jié)合伴隨診斷與復(fù)發(fā)監(jiān)控，形成全治療周期解決方案

早篩的大火和MRD檢測的爆紅，二者其實(shí)都指向了同一個(gè)結(jié)論——伴隨診斷技術(shù)的成熟正推動(dòng)著基因檢測行業(yè)向外擴(kuò)張。

伴隨診斷技術(shù)已經(jīng)基本發(fā)展成熟，根據(jù)不同需要，患者可以靈活的在單癌種小panel、泛癌種大panel和全外顯子測序中靈活選擇。國內(nèi)大部分地區(qū)的市場教育已經(jīng)比較完善，醫(yī)生對于伴隨診斷的臨床價(jià)值有清晰的認(rèn)識，患者也可以理解伴隨診斷對其治療進(jìn)程的重要性。目前國內(nèi)的腫瘤NGS企業(yè)已經(jīng)基本把市場發(fā)掘完成，想要繼續(xù)依靠伴隨診斷服務(wù)保持高營收增長率，將會變得越來越困難。

因此腫瘤NGS企業(yè)在這個(gè)階段開始推動(dòng)自己的第二曲線增長。有很多企業(yè)提前預(yù)見到了這一點(diǎn)，在伴隨診斷市場飽和之前就已經(jīng)提前進(jìn)行了布局。以伴隨診斷為出發(fā)點(diǎn)，企業(yè)業(yè)務(wù)沿著腫瘤診療路徑向前后移動(dòng)。向前移動(dòng)即是腫瘤早篩，讓更多健康人可以免受腫瘤的困擾；向后移動(dòng)即是復(fù)發(fā)監(jiān)控，讓更多術(shù)后的腫瘤患者可以免受復(fù)發(fā)的困擾。這也就是為什么早篩和MRD監(jiān)控會在近期成為行業(yè)熱點(diǎn)。

那么腫瘤NGS行業(yè)的終局將是怎樣的？目前企業(yè)提供的服務(wù)都還是呈點(diǎn)狀分布，早篩是早篩，伴隨診斷是伴隨診斷，復(fù)發(fā)監(jiān)控是復(fù)發(fā)監(jiān)控。未來隨著早篩和復(fù)發(fā)監(jiān)控技術(shù)的成熟，腫瘤NGS也必然會走向更加適應(yīng)消費(fèi)者使用習(xí)慣的一站式服務(wù)，從早篩的發(fā)現(xiàn)腫瘤，到伴隨診斷輔助治療方案制定，再到治療后的復(fù)發(fā)監(jiān)控，為人們提供全生命周期的腫瘤解決方案。

但從現(xiàn)在的情況上看，將早篩納入這個(gè)體系中似乎還為時(shí)過早。早篩目前的應(yīng)用場景還集中在幾個(gè)大癌種，尤其是結(jié)直腸癌中，市場教育工作也還在進(jìn)行，距離全面鋪開還有比較長的距離。復(fù)發(fā)監(jiān)控作為一個(gè)偏剛需性的應(yīng)用場景，患者的付費(fèi)意愿更強(qiáng)，企業(yè)也可以通過LDT的模式先提供服務(wù)，不必像早篩一樣強(qiáng)調(diào)拿證的重要性。

所以現(xiàn)在談“全生命周期”的解決方案可能還為時(shí)過早，但或許我們可能很快就能看到。這種新模式的形成或許將成為腫瘤NGS行業(yè)下一階段增長的核心動(dòng)力，讓更多腫瘤患者不再生存在腫瘤復(fù)發(fā)的陰影之下。

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