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文丨vb動脈網

心臟瓣膜疾病的手術是結構性心臟病領域最具挑戰性的手術之一，而經導管介入治療的誕生改寫了這一領域的歷史。從開胸到微創介入這一技術的突破，在改寫疾病治療歷史的同時，也讓心臟瓣膜成為掘金熱土。

在全球范圍內，心臟瓣膜催生了市值近500億美元的愛德華生命科學。在中國，僅僅經導管主動脈瓣膜置換術（TAVR）這一領域就催生了微創心通、啟明醫療、沛嘉醫療三家上市公司。

結構性心臟病市場的下一次跳動將在何方？無疑，二尖瓣是目前被押注最多的領域。

在一級市場，有業內人士表示二尖瓣領域出現估值瘋漲，項目爭搶嚴重。根據動脈橙數據庫，二尖瓣介入治療領域在2020年到2021年間已經吸金超20億元。

在巨頭的布局中，二尖瓣也是全力角逐的賽場，二尖瓣被雅培和愛德華生命科學看作是結構性心臟病領域增長的未來驅動力。雅培的CEO曾在JP.摩根大會上表示，看好二尖瓣和三尖瓣領域的機會。愛德華生命科學也將二尖瓣作為研發重點。愛德華生命科學CEO在公布2020年財報預計時曾表示：“2021年，全球經導管二尖瓣或三尖瓣治療的總銷售額將增加一倍左右。”

二尖瓣關注度攀升受到熱捧原因在于市場預期二尖瓣市場規模將是TAVR市場的三四倍，未來全球市場規模將達到千億元。在經導管二尖瓣治療這個千億市場門口，資本為何紛紛看好這一尚處于早期的市場？哪些企業拿到了入場券？動脈網采訪了相關業內人士進行了分析。

二尖瓣：最終市場將增加至TAVR的四倍

或許很難想象，在人類心臟這一器官之上，工程師們能開發出包括支架、球囊、人工瓣膜等諸多的精密器械，并且支撐起數個千億市場。

在這些千億市場中，近年來全球產業熱度提升的心臟瓣膜疾病，其實是一種結構性心臟病，涉及四個心臟瓣膜（主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣和肺功能瓣），四個瓣膜中其中一個受損或者有缺損，發生心臟瓣膜疾病時，瓣膜會發生結構和功能異常，因而無法完全打開（狹窄）或者無法完全關閉(反流)。

近年來，由于介入治療手術風險更低、創傷小以及住院時間更短和恢復周期更短等優勢，經導管瓣膜介入治療逐漸取代傳統開胸手術來治療心臟瓣膜疾病。

而主動脈瓣膜和二尖瓣受到的關注最多，則是因為按患病率統計，主動脈瓣膜狹窄和二尖瓣反流是最常見的心臟瓣膜疾病類型，2019年分別占全球心臟瓣膜疾病患者的9.2%和45.4%。三尖瓣疾病（包括三尖瓣狹窄和三尖瓣反流）是心臟瓣膜疾病的另一種常見類型。

二尖瓣反流占比達到45.5%，這一數字可見二尖瓣疾病在心臟瓣膜疾病中的份量。雖然當二尖瓣正常工作時，我們很難感受它的存在，但它一直隨著生命的節奏不斷開合。二尖瓣是心臟中阻止左心室的血流倒流回左心房的瓣膜。在心舒期，血液通過二尖瓣進入強有力的左心室，心縮期，二尖瓣閉合，左心室的血液通過主動脈瓣射入主動脈，再經由各條動脈流遍全身。

當二尖瓣出現疾病時，會出現二尖瓣反流、二尖瓣狹窄、二尖瓣脫垂，其中二尖瓣反流占所有二尖瓣疾病患病率的65%。二尖瓣反流（MR）指的是二尖瓣無法完全關閉，導致心室收縮期血流從左心室倒流到左心房的情況。

在中國，2019年，中國心臟瓣膜疾病患者人數達3630萬人，其中，中國的主動脈狹窄、二尖瓣反流及三尖瓣反流患者分別占心臟瓣膜疾病患者的11.8%；29.2%和25.1%。在中國65歲以上人群中，心臟瓣膜疾病越來越普遍。（數據來自：中國心血管報告2019）

一位投資了介入二尖瓣企業的投資人講了這樣一個故事，在該項目的投決會上，他們偶然發現，該項目的律師、外部的律師、基金會的律師，還有項目組的一位同事，都有不同程度的二尖瓣反流。雖然癥狀和程度不一，但可見二尖瓣反流是一種常見的疾病。

治療滲透率僅1%，獲證前期獲資本熱捧

除了患病人群龐大外，二尖瓣市場的另一大特點是疾病治療的滲透率不足。由于缺乏有效的治療方法和商業化產品，以及二尖瓣本身的特性造成的高手術風險，2019年，全球僅不到1%的二尖瓣反流患者接受了手術治療。

經導管二尖瓣治療或許可以改寫二尖瓣疾病滲透率不足的現狀。經導管二尖瓣修復（Transcatheter Mitral Valve Repair，TMVR）是一種基于導管的技術通過不涉及開胸手術的介入手術修復二尖瓣。二尖瓣置換(Transcatheter Mitral ValveImplant，TMVI)則是指不通過開胸手術的介入手術植入新的二尖瓣。經導管二尖瓣修復或置換已經成為兩種治療不可進行手術或手術風險高的嚴重MR患者潛在的替代治療方案。

規模龐大但滲透不足的二尖瓣市場現實出巨大的增長潛力，根據弗若斯特沙利文的預計，隨著二尖瓣修復和置換的市場需求不斷增加以及創新性的二尖瓣介入技術，預計到2030年，全球的二尖瓣介入市場規模將達到174億美元（約人民幣1170億元），最終將增加到全球TAVR市場的三到四倍。

隨著技術不斷更新迭代，一個明顯的趨勢是那些能夠解決這些臨床局限的產品將最大程度受益于二尖瓣廣大但尚未被滿足的醫療臨床需求。這也是為什么投資機構都愿意押注經導管二尖瓣產品。

而融資頻繁發生在2020年下半年到2021年這段時間則是因為這個時期正是經導管二尖瓣獲證前的關口。雅培的二尖瓣修復產品在FDA獲批了7年后，終于在2020年6月獲得國家藥監局批準上市。下半年后國內多家企業在經導管二尖瓣臨床試驗方面也取得了不小的進展。

有業內人士預計，二尖瓣的市場將是TAVR市場的三倍這一估算在中國市場其實算被低估了。因為中國的主動脈瓣膜疾病發病率其實低于國外，但是二尖瓣疾病的發病率很高。所以我們預測未來二尖瓣市場肯定是大于TAVR市場數倍。

FDA僅批準一款產品，二尖瓣產品仍處早期?

二尖瓣領域龐大的市場潛力吸引了雅培、愛德華生命科學、美敦力、微創醫療、藍帆醫療等一眾醫療器械巨頭，同時這個領域還有無數創業公司聚集。但到今天為止，有全球主要市場入場券在手的僅有雅培。

全球只有六款已獲批的二尖瓣修復產品和一款獲批上市的二尖瓣置換產品。只有雅培的緣對緣修復產品同時獲得了FDA、中國藥監局和CE認證。

全球介入二尖瓣產品商業化情況

二尖瓣領域產品開發較難，同時上市產品也較少，主要是因為二尖瓣的結構和位置決定了介入產品開發存在更高難度，產品設計和開發也還有諸多難點需突破。

首先是因為二尖瓣治療具有復雜性。二尖瓣疾病的病因常常涉及無效瓣膜、其他心血管衰竭或心血管損壞的綜合影響。因此，二尖瓣疾病的治療更加復雜。

從二尖瓣的位置和結構上看，二尖瓣的位置（位于左心房和左心室之間）以及二尖瓣瓣環的增加了準備放置人工瓣膜的難度，并對輸送系統的設計提出了更高的要求。與主動脈相比，二尖瓣受到較高的左心室收縮壓，因而也更容易發生結構性的損傷，故需要提高耐用性。二尖瓣瓣環較大，在二尖瓣置換和修復中可能需要植入較大型的支架，但大型支架有可能帶來阻塞左心室流出以及形成血栓等不利影響。因此在支架上也需要更好的設計。從形狀上看，二尖瓣瓣環的馬鞍形狀增加了在尺寸和放置位置方面的挑戰，因此可能導致在二尖瓣修復和置換手術中出現并發癥增加的設備風險。

從解決這些問題的技術路線上看，TMVR和TMVI是兩大主要方向。其中，TMVR按照技術原理可以分為下列幾類：

• 經導管緣對緣二尖瓣修復術；
• 經導管二尖瓣環成形術，包括直接瓣環成形術和間接瓣環成形術；
• 經導管二尖瓣人工腱索植入；
• 心室瓣環重構術。

目前二尖瓣修復手術已經趨向成熟，各類修復術的死亡率在1%左右，五年再手術率均在10%以下，復發率也在20%以下，安全性和有效性都達到了較高的標準。TMVI的風險更高。

目前全球主要的醫療巨頭包括雅培、愛德華生命科學、美敦力采取的策略都是置換和修復產品同時布局。

未來市場上將會以置換產品為主還是修復產品為主，一位投資人表示：“我們傾向于認為未來依然是修復是主流，主要原因是我們從心外科的手術上看，修復手術的比例遠高于置換。修復高于置換是因為二尖瓣所處的位置太特殊了，整體血壓也是全室最高的點，介入產品的固定和著陸難度也很高。”

從入路方式上看，二尖瓣修復和置換選擇經心尖入路還是經股入路也是一大產品區分緯度。在經導管主動脈置換（TAVR）中，經股入路安全性更高，成為大部分患者的首選。但是在二尖瓣中，入路方式是選擇經股還是經心尖還需要更多的臨床數據驗證。

對比來看，經股入路侵害性相對較低，但對于醫生的操作技術水平要求很高，同時在產品設計上對于輸送系統的要求也更高。經心尖入路，縮短了手術入路，手術時間大大縮小，醫生學習曲線短、醫生操作更直接、穩定。

為了在二尖瓣置換/修復領域有更大的突破，目前還有多款二尖瓣修復和置換產品正在開發中。

外資壟斷且加大發力，國內企業如何突圍

雖然經導管二尖瓣商業化晚于經導管主動脈瓣，但整個市場的競爭激烈程度絲毫不亞于主動脈瓣市場，個個厲兵秣馬，來勢洶洶.。

國內主要在研二尖瓣產品

?目前國內市場的有實力的參與者可以分為三類：一類是以雅培、愛德華生命科學為代表的全球醫療器械巨頭；第二類是專注于二尖瓣領域的初創企業，例如捍宇醫療、紐脈醫療；第三類國內瓣膜領域的上市企業，例如微創心通、啟明醫療、沛嘉醫療，這些企業在主動脈瓣領域已經取得商業化進展。

在這個剛剛起步的市場中，雅培和愛德華生命科學現階段占據上風。雅培的MitraClip2008年上市，至今仍然是美國市場上唯一批準的經導管二尖瓣修復產品。MitraClip已成為雅培結構性心臟業務增長的主要動力。根據JP Morgan的數據，MitraClip在2019年帶來了約6.9億美元的銷售額，到2020年應該會帶來約6.7億美元的收入。同時，雅培的整個結構性心臟業務在2019年實現了約14億美元的收入。

在瓣膜領域依靠主動脈瓣膜取得成功的愛德華生命科學也沒有忽視二尖瓣賽道，目前已經推出了經導管二尖瓣修復系統Pascal。在JP Morgan演講中，愛德華董事長CEO毛賽麟（Michael Mussallem）強調了二尖瓣和三尖瓣的機會。在上個月公布公司2020年財報時，他預計，到2021年，全球經導管二尖瓣或三尖瓣治療（TMTT）的總銷售額將增加一倍左右。

二尖瓣領域新進的巨頭還包括波士頓科學，2018年，波士頓科學以3.25億美元收購了Millipede，后者產品用于二尖瓣反流微創手術介入治療。

值得關注的另一類公司是國內的創業公司，例如捍宇醫療、紐脈醫療。國內的創業公司臨床進展快速，有一定技術沉淀，執行力強，掌握了國內主要的臨床專家資源，有望發展為瓣膜領域極具競爭力的公司。

捍宇醫療在3月19日完成了全球首個經心尖二尖瓣夾合器ValveClamp的上市前臨床研究階段最后一例病人的入組，產品預計或于明年上市。紐脈醫療的二尖瓣置換系統Mi-thos?在2021年2月3日正式進入注冊臨床研究。

但值得注意的是，目前國內的創業企業也有模仿雅培、愛德華生命科學的二尖瓣產品。雅培的MitraClip專利已經過期，國內企業仿制問題不大。但愛德華生命科學的PASCAL還在專利保護期，如果完全仿制，會存在潛在的IP風險。

第三類公司是在TAVR領域擁有商業化產品的公司，以微創心通、沛嘉醫療、啟明醫療為主。

微創心通在二尖瓣市場方面的策略是自主研發和海外并購的結合，在海外合作方面，微創心通投資了4C Medical及ValCare，兩家公司均專注于二尖瓣及三尖瓣醫療器械研發。4C Medical 開發的經導管二尖瓣置換系統，具有完全可重新捕獲、可回收的特點。

沛嘉醫療在二尖瓣領域也有進展。2020年12月，沛嘉和HighLife簽署經房間隔二尖瓣置換產品的許可和技術轉讓協議。根據此協議，Highlife將向沛嘉醫療授予其正在開發的TMVR專利產品的獨占許可，沛嘉醫療有權在大中華區生產、開發和銷售這些產品，HighLife開發的TMVR技術采用經房間隔入路治療二尖瓣反流患者，目前正在三大洲20多個研究中心進行國際臨床試驗。在自主研發的產品方面，2020年12月4日，沛嘉成功開展二尖瓣修復產品的階段性動物實驗。該產品運用全新專利技術經房間隔治療二尖瓣反流。

啟明醫療在2020年5月同Opus Medical Therapies達成合作，共同開發、生產和銷售經導管二尖瓣置換術及經導管三尖瓣置換術的產品。此外，德晉醫療和啟明醫療同屬于德諾醫療平臺，德晉醫療在二尖瓣領域研發了二尖瓣經導管修復產品——MitralStitch?二尖瓣瓣膜修復系統。

現階段，二尖瓣領域產品的臨床數據還尚未公布，接下來，如何在產品上創新，滿足臨床需求，降低風險是二尖瓣領域主要的競爭點。

一定程度上看，隨著TAVR領域格局已定，多家公司完成IPO，二尖瓣領域變得擁擠，行業內的關注度甚至已經開始外溢到三尖瓣領域。

三尖瓣反流（TR）指的是三尖瓣無法完全打開，導致心臟收縮期血液從右心室倒流到右心房得情況。2019年，全球三尖瓣反流患者人數達4960萬，2015年至2019年的年復合增長率為2.1%，2019年，中國三尖瓣反流患者人數達到910萬人，然而，由于針對三尖瓣疾病開發有效治療方法的難度較高，且手術中挑戰較多，迄今為止，歐洲僅有三種商業化的三尖瓣TTV修復產品，且該三種產品均未在美國或中國獲得批準。

值得期待的是，二尖瓣和三尖瓣在結構上有些相似之處。右心室的幾何形狀及特征變化可直接影響三尖瓣反流，而二尖瓣反流在很大程度上受左心室的幾何形狀及特性影響。因此也有研究表明有可能將某些二尖瓣修復和治療技術用于治療三尖瓣疾病。

愛德華生命科學CEO毛賽麟（Michael Mussallem）認為：到2025年全球TMTT的市場規模將達到30億美元，而且還會顯著增長。毛賽麟認為，就患者人數而言，三尖瓣的市場規模將與二尖瓣的規模相當。

但是有業內人士表示，三尖瓣比起二尖瓣和主動脈瓣膜，關鍵在于三尖瓣的市場規模還有很大的不確定性。三尖瓣的發病率如果是由于嚴重末期心衰導致，那么隨著主動脈瓣和二尖瓣市場的漸漸發展，三尖瓣領域的病人將會越來越少。所以它的市場未來不一定有二尖瓣和主動脈瓣這么廣闊的想象空間。

盡管在二尖瓣、三尖瓣領域，還有很多可見的風險和挑戰，它們都集中在技術方面，但對于技術難題，我們可以保持樂觀。但正如克利夫蘭所說： “在技術方面，我一直是一個樂于助人的樂觀主義者。我從來不敢反對它，因為看起來，一批擁有足夠風險資本的精明工程師幾乎可以克服一切。”

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