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文丨學(xué)術(shù)頭條，編審丨王新凱?

作為最常見的精神疾病，抑郁癥已影響了全球超過 3 億人。了解抑郁癥的發(fā)病機(jī)制對于制定有效的治療方案至關(guān)重要。但是，由于病征類型多樣，抑郁癥的病理學(xué)成因至今仍沒有定論。

近日，巴斯德研究所（Institut Pasteur）的一項(xiàng)研究通過構(gòu)建小鼠的抑郁癥模型，揭示了腸道菌群與情緒障礙之間的聯(lián)系 ——?腸道菌群的改變可能是導(dǎo)致抑郁癥的因素之一。

相關(guān)論文以 “Effect of gut microbiota on depressive-like behaviors in mice is mediated by the endocannabinoid system” 為題，發(fā)表在《自然 - 通訊》（Nature Communications）上。

腸道菌群能夠影響神經(jīng)系統(tǒng)

近年來，共生微生物對宿主的影響受到越來越多的關(guān)注。其中，腸道微生物的影響被發(fā)現(xiàn)涉及多種生理過程，包括免疫、代謝和中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)。古話說：“萬病始于腸。” 在今天看來也不無道理。

“腸 - 腦軸” 是消化系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間雙向動態(tài)溝通的多種途徑的總稱。作為腸 - 腦軸的重要組成部分，腸道菌群能通過多種方式影響神經(jīng)系統(tǒng) 。

腸道菌群能產(chǎn)生具有神經(jīng)活性的代謝物質(zhì)，如去甲腎上腺素、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)，以及短鏈脂肪酸等微生物代謝產(chǎn)物，從而直接或間接地影響神經(jīng)系統(tǒng)。神經(jīng)活性物質(zhì)可以激活腸神經(jīng)、迷走神經(jīng)；或者經(jīng)血液循環(huán)作用于宿主的神經(jīng) - 內(nèi)分泌系統(tǒng)，調(diào)節(jié) GABA、5-HT 等神經(jīng)遞質(zhì)的濃度。此外，腸道菌群對于外周炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)，也會對大腦活動產(chǎn)生影響。

腸道菌群也被發(fā)現(xiàn)與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。?腸道菌群能夠通過調(diào)節(jié)化學(xué)信號分子和免疫系統(tǒng)參與自閉癥的病理機(jī)制；通過免疫、代謝和神經(jīng)通路，調(diào)節(jié)阿茲海默癥、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和病理表型。

抑郁癥和腸道菌群

那么，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中，是否也有腸道菌群的參與呢？

此前的研究發(fā)現(xiàn)了抑郁癥的幾種生理機(jī)制，包括應(yīng)激反應(yīng)不良導(dǎo)致的 HPA 軸調(diào)節(jié)異常、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)可塑性下降和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)（如單胺能系統(tǒng)、eCB 系統(tǒng)）擾動。

海馬（hippocampus）的變化是抑郁癥生理機(jī)制的重要組成部分。海馬體積縮小是抑郁癥的臨床標(biāo)志之一?；诖笫蟮难芯孔C明，長期壓力引發(fā)的抑郁癥會減少海馬神經(jīng)發(fā)生（hippocampal neurogenesis）。而抑制大鼠海馬的神經(jīng)發(fā)生會導(dǎo)致抑郁行為，這可能是因?yàn)楹ｑR神經(jīng)發(fā)生能夠減緩應(yīng)激時(shí) HPA 軸的過度活躍。采用藥物或干預(yù)措施促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生，能夠抑制應(yīng)激反應(yīng)和恢復(fù)正常行為。據(jù)此，研究中常常將海馬神經(jīng)發(fā)生減少作為抑郁癥的神經(jīng)生理指標(biāo)。

在抑郁和焦慮患者中，腸道菌群的組成會發(fā)生特征性的變化：促炎癥菌富集，而短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌減少。并且，將抑郁癥患者的腸道菌群移植給大鼠，會導(dǎo)致大鼠產(chǎn)生抑郁樣行為。此外，益生菌干預(yù)療法還被證明能夠改善動物的抑郁樣行為和抑郁癥患者的情緒。

這些發(fā)現(xiàn)都指向一種可能 —— 腸道菌群變化是抑郁癥的成因之一。?然而，由于缺乏實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，目前的研究仍未能從分子機(jī)制的層面上解釋腸道菌群和情緒障礙之間的聯(lián)系。

揭開腸道菌群和抑郁癥的聯(lián)系

為了解決這個(gè)問題，研究人員通過給予小鼠長達(dá) 8 周的慢性不可預(yù)測的輕度刺激（unpredictable chronic mild stress, UCMS），使其表現(xiàn)出食欲減退、體重下降、海馬神經(jīng)發(fā)生減少等一系列抑郁癥狀，成功地構(gòu)建了抑郁癥的小鼠模型。

之后，研究人員通過排泄物菌群移植（fecal microbiota transfer, FMT），成功地將 UCMS 小鼠的腸道菌群移植給了空白對照小鼠。移植 8 周之后，受體小鼠也出現(xiàn)了與供體相似的抑郁癥狀。腸道菌群的移植導(dǎo)致了 “抑郁癥的移植”。

為了解釋這個(gè)現(xiàn)象，研究人員對小鼠進(jìn)行了代謝組分析。分析結(jié)果顯示，受體小鼠的脂肪酸代謝發(fā)生了變化 —— 隨著腸道菌群代謝產(chǎn)物中短鏈脂肪酸濃度下降，內(nèi)源性大麻素（endocannabinoid, eCB）的脂質(zhì)前體濃度也減少了，而 eCB 前體的減少會導(dǎo)致大腦中的 eCB 系統(tǒng)活動受到阻礙。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，通過抑制 eCB 降解酶，或飲食補(bǔ)充 eCB 前體花生四烯酸（arachidonic acid），能有效地使受體小鼠的抑郁樣行為和海馬神經(jīng)發(fā)生下降得到恢復(fù)，這進(jìn)一步說明了腸道菌群可能通過影響 eCB 通路而導(dǎo)致情緒變化。

此外，研究還著重指出，表現(xiàn)出抑郁癥狀的 UCMS 小鼠和 FMT 受體小鼠腸道菌群組成變化的特征是乳桿菌（Lactobacilli）豐度下降，而相應(yīng)地給 UCMS 小鼠補(bǔ)充乳桿菌能夠增加大腦 eCB 系統(tǒng)活動水平和海馬神經(jīng)發(fā)生，從而減輕小鼠的抑郁癥狀。

“這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)展示了腸道菌群對于維持正常大腦功能的作用?！?研究作者 Gérard Eberl 說。

腸道菌群的失調(diào)會導(dǎo)致一些菌群代謝產(chǎn)物的缺失，進(jìn)而影響大腦的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，促使抑郁癥狀出現(xiàn)。因此，在這種情況下，對癥下藥地進(jìn)行飲食干預(yù)、補(bǔ)充益生菌的 “精神益生菌” 療法，有希望成為有效治療情緒障礙的新方案。

在日常生活中，我們也應(yīng)該保持良好的飲食、生活習(xí)慣，適當(dāng)?shù)匮a(bǔ)充腸道益生菌。維持健康的腸道菌群，才能保證大腦的正常功能，將抑郁等情緒障礙防于未然。

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