2018年之后，艾滋病治療領域批準多款雞尾酒療法方案，其中，需要特別提一下的有下面幾款：

1.2018年02月獲批上市的必妥維 (Biktarvy, 比克恩丙諾)，這是目前同類最優的TAF+整合酶抑制劑為基礎的雞尾酒方案，三聯復方單片制劑，上市第2年其銷售額已經接近50億美元；

2. 2019年04月08日，首個可用于初治HIV患者的2DR完整方案Dovato (dolutegravir+lamivudine) 獲批上市；

3. 2020年03月20日，加拿大批準長效二聯方Cabenuva (cabotegravir +利匹韋林)，明顯改善依從性；

4. 2020年07月02日，FDA批準一款用于多藥耐藥患者的gp120抑制劑Rukobia (fostemsavir)。

艾滋病正在變為慢性病，長期用藥越來越普遍，安全性、依從性和耐藥突變正在成為亟待解決的問題。

必妥維將主導TAF+整合酶抑制劑雞尾酒方案

雖然這幾年吉利德在大刀闊斧地收購和引入新業務，但是抗病毒業務目前仍是吉利德非常倚重的一個分支，尤其是抗艾藥物，吉利德推出了多款極為經典的雞尾酒方案，代表著艾滋病雞尾酒療法的最新突破。

來源：吉利德2019Q4財報

TAF為基本組方的整合酶抑制劑方案，單一片劑 (STR)，已經成為全球艾滋病治療的主流方案，優異的整合酶抑制劑方案能夠將HIV-1 RNA 拷貝數< 50 拷貝/mL患者比例提高至驚人的90%，很好控制病毒載量，減緩疾病進程。此類方案正在快速替代傳統的TDF為基本組方的雞尾酒方案。2018年上市以來，處方銷售迅速增長，目前已成為處方量最大的一類雞尾酒方案，2019年銷售額同比增長3倍，2020年銷售額預計突破65億美元，接近巔峰。

來源：吉利德2020Q1財報

依從性高、安全性佳的長期用藥是關注點之一

正如上文，雞尾酒療法已經深遠改變了艾滋病患者的生存質量，長期、規范用藥越來越普遍和重要，隨之而來，多藥耐藥、依從性、安全性問題越來越成為患者長期用藥中重要關注點，本部分關注長期用藥的依從性和安全性。

ViiV Healthcare所開發的2DR (two drugs regimens) 方案無疑成為一個值得關注方向，截至目前，Juluca, Dovato, Cabenuva為代表的2DR方案已經開始用于臨床實踐。

多藥耐藥是HIV長期用藥的另一個關注點

除了改善安全性和提高依從性，長期用藥過程中，多藥耐藥是另外一個重要的問題，目前，圍繞HIV病毒本身以及HIV生活史，開發了靶向reverse transcriptase, HIV-1 protease, gp41, CCR5, HIV-1 integrase, CD4, gp120等抗病毒藥物，并形成了各類雞尾酒療法方案。

長期用藥不可避免會出現耐藥問題，那么開發新一代first-in-class的藥物具有重要的臨床意義，這里提兩個突破性療法，一個是最近獲批上市的gp120抑制劑Rukobia，一個是吉利德在開發中的HIV capsid抑制劑lenacapavir。

gp120抑制劑Rukobia：多藥耐藥患者的創新選擇

HIV-1 Capsid: The Multifaceted Key Player in HIV-1 infection

Rukobia主要作用于病毒與細胞相互作用過程的，這是第2個獲批用于該過程的藥物，另一個是一個單克隆抗體。Rukobia臨床數據顯示，藥物聯合其他抗病毒療法能夠給多藥耐藥艾滋病患者帶來獲益，Rukobia聯合抗病毒療法 vs. 安慰劑聯合抗病毒療法，HIV RNA能夠顯著降低，具體的， -0.79 vs. -0.17 logs，這具有重要臨床意義。

• HIV-1 Capsid抑制劑lenacapavir：潛在的長效HIV突破性療法

吉利德做為艾滋病領域的領導者，當然深知創新機制、更高安全性、更高依從性新一代艾滋病藥物開發的重要性，下文將簡單介紹HIV-1 Capsid抑制劑lenacapavir (GS-6207) 。

lenacapavir, 吉利德

lenacapavir作用于衣殼蛋白干擾HIV生活史多個過程，核衣殼由多個衣殼6面體組成

HIV group-specific antigen (gag) 經蛋白酶剪切后，形成衣殼蛋白 (CA; p24)，進而形成核衣殼，其在HIV生活史中發揮著重要作用。

Lenacapavir的1期臨床數據顯示：抗病毒活性能夠持續6個月

Lenacapavir通過作用于衣殼蛋白相互作用，能夠干擾核衣殼解聚、核轉運、病毒復制、核衣殼組裝，進而干擾多個衣殼蛋白依賴的多個HIV生活史。

Lenacapavir通過干擾衣殼蛋白?蛋白之間相互作用，進而抑制核衣殼依賴的多個過程，這是一個頗具挑戰性的過程。

Lenacapavir作用位點，Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule

HIV-1 RNA reduction 最高為 2.2 log10 copies/mL，有效抗病毒活性能夠持續6個月！Lenacapavir是值得關注的一個first-in-class，Lenacapavir聯合其他抗病毒療法預計成為新的突破性長效雞尾酒方案。

簡單總結下，在HIV領域，吉利德、GSK是兩家巨頭；HIV雞尾酒方案中，Biktarvy為代表的整合酶抑制劑方案已成為主流；艾滋病長期用藥已成為主流趨勢，安全性佳、依從性高的方案將會愈加受人關注，例如，ViiV Healthcare所開發的2DR方案；為應對日益凸顯的耐藥問題，創新機制的突破性療法仍有著很大臨床需求，例如gp120抑制劑Rukobia，HIV capsid抑制劑lenacapavir，其中，后者值得繼續關注！

HIV主流藥物銷售額 (百萬美元)

市場銷售額均以當年平均匯率換算為美元

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