追逐熱門靶點，風險雖低但競爭激烈；選擇尚未有藥物上市的靶點，面臨的風險程度雖難以預計，但研發成功后帶來的市場效益同樣不可低估。這一道新藥研發選擇題，讓研究者左右為難。Bcl-2藥物研發的整個曲折歷程詮釋了選擇和堅持在新藥研發領域的重要性。

原來“你”是這樣的Bcl-2蛋白

Bcl-2蛋白知多少

Bcl-2基因（B-cell lymphoma-2）是最早發現的細胞凋亡蛋白Bcl-2家族的一員，是一種含有多個BH結構域的抗凋亡蛋白，在某些癌細胞中高度表達，選擇性地發揮抗腫瘤的作用。根據不同結構，Bcl-2蛋白家族成員可分為3類：

抗凋亡蛋白，包括Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、Bcl-w和A1；

促凋亡蛋白，包括Bak和Bax，含有BH1～BH4 4個高度保守結構域；

只含有BH3結構域的BH3樣蛋白，包括Bim、Bid、Puma、Noxa、Bad、Hrk、Bmf、bik

圖1. Bcl-2抗凋亡蛋白家族成員

Bcl-2蛋白作用機制

Bcl-2家族蛋白通過與Bax形成二聚體以及自身二聚，在細胞凋亡的調控中發揮重要作用。當Bcl-2蛋白被抑制時，它與Bax形成二聚體減少，導致細胞凋亡；當Bcl-2蛋白過度表達時，它與Bax形成的雜二聚體增多，細胞凋亡被抑制。Bcl-2和Bax蛋白在細胞死亡信號檢查點之間的平衡，決定了細胞的生存或凋亡。

技術攻破新藥研發壁壘

Bcl-2靶點難成藥

Bcl-2靶點發現至今已有30余年，針對此靶點的研究亦不在少數，但是直至2016年4月，首個靶向抑制劑Venetoclax才在美國上市。Bcl-2靶點成藥性難度之高，讓許多藥企望而卻步。亞盛醫藥CEO楊大俊博士將其總結為3點：

第一，Bcl-2靶點的作用機制是PPI（protein-protein interaction），靶點的結合界面相對較大；

注：PPI，即兩個或兩個以上的蛋白質分子通過非共價鍵形成蛋白質復合體的過程

第二，在諸多類似作用機制（PPI）的靶點中，Bcl-2靶點結合口袋相對較大，大約有13～15個氨基酸；

第三，Bcl-2靶點位于線粒體膜上，由于線粒體細胞具有雙膜，藥物需先通過細胞膜進入細胞后再作用于線粒體膜上。

圖2. Bcl-2蛋白信號通路

以片段為基礎的藥物設計

基于Bcl-2靶點的成藥性難度較大的問題，活性先導物的尋找一直是巨大的挑戰，直到1997年一種新的藥物發現方法的提出，開啟了Bcl-2抑制劑開發的全新領域。這種方法就是以片段為基礎的藥物設計（FBDD），由當時Abbott的研發總監Stephen W. Fesik和他的團隊共同提出，并發表在《Nature》上。

FBDD技術的思路就是將靶點的結合口袋一分為二，變成兩個片段，尋找能與每個片段相結合，結合能力相對較弱的先導物，將兩個相對較弱的結合片段通過化學手段結合在一起，形成高活性配體。這種方法有效解決了Bcl-2靶點的結合位點太大，活性好的小分子先導物不易尋找的難題。

FBDD解決了Bcl-2靶點藥物研發的一大難題，在一定程度上成為Venetoclax藥物開發成功的關鍵因素之一。如今該技術已成為藥物篩選的主流方式之一，在 Venetoclax之前，BRAF抑制劑Vemurafenib是首個利用FBDD設計的上市藥物。

Bcl-2抑制劑Venetoclax研發前奏

Venetoclax是全球首個Bcl-2抑制劑，由AbbVie與基因泰克合作開發。縱觀整個研發過程并非一蹴而就，而是研發團隊一次次更新對Bcl-2蛋白家族的認識，不斷改進化合物結構，優化生物活性，改善劑量劑型，降低藥物毒性，最終研發成功。

ABT-737：第一代Bcl-2抑制劑--

AbbVie還未剝離Abbott時，研發了針對Bcl-xL蛋白，且能發揮出藥學特性的小分子化合物ABT-737。《Cell》曾報道，將此化合物插入Bcl-xL立體結構縫隙中，可使其類似于Bcl-2家族蛋白的BH3結構域。

ABT-737作為第一代抗凋亡Bcl-2家族蛋白小分子抑制劑，既能阻斷Bcl-xL，又能阻斷Bcl-2，臨床前的生物活性非常好，可迅速誘導小鼠和狗的血小板減少癥。但是，這個化合物不能口服，只能通過注射給藥，這個成藥性缺陷難以改善，最終Abbott并沒有繼續研發。

ABT-263：終止臨床的結局

繼ABT-737之后，研發團隊又開發出能夠口服的小分子抑制劑ABT-263。針對Bcl-2和Bcl-xL兩個靶點，該化合物在動物試驗中同樣表現出非常好的生物活性，能有效消減血液系統中的腫瘤。

但在2006年進入臨床試驗研究后，ABT-263被發現具有嚴重的血小板毒性，會急劇減少血小板，嚴重影響機體凝血功能。基于這個不良反應，雖然Abbott當時立刻采取了補救措施，但依然無濟于事，不得不終止臨床。

全球首個Bcl-2抑制劑誕生

藥物研發的故事發展至此，因Abbott篤定的堅守得以繼續發展。每一次深陷失敗的幽谷，都是為了更好的迎接成功的璀璨。研發團隊并沒有因此退出Bcl-2領域的藥物研發，通過對ABT-263嚴重副作用的反思，轉換研發思路，選擇開發只對Bcl-2單靶點選擇性抑制的化合物，Venetoclax因此誕生。

表1. Venetoclax藥物基本信息

信息來源：HSMAP

據Evaluate Pharma分析，預計到2020年Venetoclax銷售額將達到14億美元。目前，Venetoclax已獲得突破性療法認定三次，分別為：

2015年4月，單藥治療有17p缺失基因突變患者的CLL；

2016年1月，聯合Rituximab用于治療復發性/難治性CLL；

2016年1月，聯合去甲基化藥物（HMAs）一線治療不適合標準誘導治療（高劑量治療）的急性髓系白血病（AML）

據筆者不完全統計，除聯合用藥治療AML之外，Venetoclax開展的聯合用藥試驗不下10個，針對的適應癥包括MM、NHL等。

Venetoclax的成功上市不僅再次補充了AbbVie在腫瘤領域的研發管線，也為Bcl-2靶向藥物研發打了一劑強心針，很多公司紛紛摩拳擦掌準備深研或者進入該領域，國內藥企率先進入該領域的當屬亞盛醫藥。

表2. Bcl-2在研藥物基本信息一覽

信息來源：HSMAP

結語

新藥研發的戰場只有領先才能占據高地，而想要領先就要堅持創新和原研，綜合衡量并做出選擇之后就是一場與技術拼搏的持久戰。Venetoclax的上市為腫瘤治療開辟了一個全新的治療領域，為患者提供了新的藥物選擇和用藥手段，同時也增強了國內投資人和藥審部門對Bcl-2靶向抑制劑成藥性的信心。

參考資料：

http://www.hsmap.com/Home/Target/indexSearch

http://www.xdyyws.com/newsinfo.aspx?id=303

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文|木易

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